13(本)镇静催眠药总结

1中枢神经系统药理镇静催眠药抗癫痫药和抗惊厥药抗帕金森病药131415抗精神失常药镇痛药解热镇痛抗炎药161718中枢神经系统2第十三章镇静催眠药（sedatives－hypnotics）中枢神经系统3案例一4●失眠insomnia是指患者自诉的睡眠发生和(或)维持的障碍，致使睡眠短失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要；加之对失眠所持心态的影响，导致白日产生瞌睡、萎靡和一系列大脑功能失调症状。•它是除疼痛以外最常见的临床症状。据美国调查，估计失眠人数占人口的30％～50％，我国调查研究显示约为45.4%。案例二56案例三7定义□镇静催眠药（sedative-hypnotics)？？？通过抑制中枢神经系统，而达到缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠的药物。凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使病人由兴奋、激动和躁动转为安静的药称为镇静药。凡能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药。8□理想的催眠药应具备：快速诱导睡眠（30min即可入睡），维持时间适当，对精神活动无影响，无记忆损害，无依赖和呼吸抑制。9睡眠的生理周期---睡眠的时相10□非快动眼睡眠（NREMS）即慢相睡眠、正相睡眠和慢波睡眠(SWS)：特点：●正常的α波消失，出现同步化慢波，呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓。●全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，感觉暂时减退。●眼球不转动，随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多。睡眠的生理周期---睡眠的时相11□快动眼睡眠（REMS）即快波睡眠(FWS)：特点：●脑电活动呈现“同步化快波”，呼吸浅快，心率↑，BP↑，代谢↑，脸及四肢常有抽动，梦魇增多。●特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰。睡眠的生理周期---睡眠的时相12□非快动眼睡眠时相的意义：生长激素明显升高，对促进生长、促进体力恢复是有利的。13□快动眼睡眠时相的生理意义：各种代谢功能都明显增加，●以保证脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充；●并有利于建立新的突触联系，促进学习记忆活动。14历届睡眠日主题•••••••••2009年——科学管理睡眠2008年——健康生活，良好睡眠2007年——科学的睡眠消费2006年——健康睡眠进社区2005年——睡眠与女性2004年——睡眠健康的选择2003年——睡出健康来2002年——开启心灵之窗，共同关注睡眠2001年——睁开眼睛睡今年的主题3月21日－－关注睡眠，爱护心脏1515讲授内容：苯二氮卓类药物；巴比妥类药物；其他镇静催眠药；【内容提要】1616前瞻思考？1.苯二氮卓类药与巴比妥类的区别？17镇静催眠药分类：第一代：巴比妥类(barbiturates)�1903年第二代：苯二氮卓类(Benzodiazepine)�1960s第三代：左匹克隆（忆梦返）唑吡坦（思诺思）其他水合氯醛（1861年）等抑制快波睡眠，影响记忆和学习；长期应用，停药后REMS反跳延长。18【镇静催眠药量效关系】剂量增加正常抗焦虑镇静催眠抗惊厥麻醉死亡巴比妥类苯二氮卓类19第一节苯二氮卓类苯二氮卓类药是目前临床应用最广泛的镇静催眠药。为1，4苯并二氮卓衍生物20苯二氮卓类(Benzodiazepine)中效类：劳拉西泮、氯氮卓、硝西泮短效类：三唑仑、迷达唑仑NR1R2R3R7aR2＇ABCNR412345为1,4苯并二氮卓衍生物长效类：地西泮、氟西泮21作用时间药物达峰浓度时间（h）t1/2（h）代谢物t1/2（h）短效类(3~8h)三唑仑（triazolam）奥沙西泮（oxazepam）12~42~310~20有活性（7）无活性中效类（10~20h）阿普唑仑（alprazolam）艾司唑仑（estazolam）劳拉西泮（lorazepam）替马西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）1~2222~3112~1510~2410~2010~4024~48无活性无活性无活性无活性弱活性长效类（24~72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮卓（chlordiazepoxide）夸西泮（quazepam）1~21~22~4220~8040~10015~4030~100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）表1常用苯二氮卓类药物作用时间及分类221.吸收2.分布3.代谢4.排泄口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。脂溶性高，迅速分布于脑组织中，随后再分布蓄积于脂肪组织和肌组织中。多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。•与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌。【体内过程】23□苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的GABAA受体有关。【作用机制】分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓24GABAAReceptorStructureδ□Cl-通道周围含有5个结合位点：•γ-氨基丁酸（GABA）•BZ类•巴比妥类•印防己毒素•神经甾体•GABAA受体为配体-门控性氯通道。25GABA作用于GABAA受体→GABAA受体兴奋→细胞膜对Cl-通透性↑→Cl-大量内流（引起超级化）→神经兴奋性↓γ-氨基丁酸（GABA）26【作用机制】BDZ+BDZ-R→BDZ-BDZ-R复合物↓促GABA与GABAR结合↓Clˉ通道开放频率↑↓Clˉ通道内流↑↓细胞膜超极化27苯二氮卓类GABA识别部位巴比妥类Cl－GABA28【药理作用及临床运用】1.抗焦虑□小于镇静剂量时就显著改善紧张、忧虑、恐惧和激动等症状。□机制：●可能与选择性抑制边缘系统神经元电活动的发放和传递有关。●——杏仁核和海马内的受体。□临床运用：麻醉前给药；心脏电击复律或内镜检查前给药。□常选用地西泮、阿普唑仑及三唑仑。292.镇静和催眠□镇静催眠作用——脑干核内的受体优点：（1）对快动眼睡眠(REM)的影响较小。且停药后，反跳性使(REM)延长轻，故不易引起多梦、恶梦并降低依赖性。（2）使非快动眼睡眠（NREMS）的2期延长，3、4期缩短，减少夜惊、夜游。30（3）几无肝药酶诱导作用，不影响其他药物代谢；（4）治疗指数高，对呼吸、循环影响小，安全范围大；无麻醉作用。注：目前此类药物基本上已取代巴比妥类药物用于镇静催眠。313抗惊厥和抗癫痫□机制：•抑制病灶的放电向周围皮质及皮质下扩散，终止或减轻发作。□用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性的惊厥。□地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药。32作用靶点大剂量时4中枢性肌松作用:•抑制中间神经元的传递，大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用。33有较强的肌松和降低肌张力作用。【临床用途】□用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直。□缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛。□加强全麻药的肌松作用。345.其它作用□暂时性记忆缺失→→→用于麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药。□心血管抑制（大剂量）→心率↓□呼吸抑制（大剂量）→慎用于慢阻肺35知识卡片□慢性阻塞性肺疾病（简称“慢阻肺”），“COPD”是慢性支气管炎和肺气肿的总称。慢阻肺具有进行性、不可逆特征。临床表现为长期反复咳嗽、咳痰和喘息，久而久之将演变成肺心病，最后可能累及全身各系统。世界卫生组织将每年11月第三周的周三被定为世界慢阻肺日。361.中枢神经反应-后遗效应-宿醉反应2.耐受性和依赖性3.呼吸及心血管抑制4.过量致急性中毒（嗜睡、乏力、头痛、记忆力减退，大剂量偶致共济失调、震颤）停药出现戒断现象。(静注过快)，如心动过缓、低血压。出现运动失调、言语不清，甚至昏迷和呼吸抑制。用氟马西尼救治。【不良反应】安全范围大，不良反应较轻。37□中枢抑制药（乙醇）和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时，宜降低剂量，并密切监护病人。【药物相互作用】38苯二氮卓类药理作用临床应用不良反应抗焦虑镇静催眠抗惊厥和抗癫痫中枢性肌肉松弛作用宿醉反应中毒解救：氟马西尼原理如何？39构效关系1、C5位H为烃基取代后才能起作用。2、C5位取代长、有分支、有不饱和基则作用强而短。3、C2位O为S取代则显效最快，作用时间最短如硫喷妥。第二节巴比妥类(barbiturates)40巴比妥类作用与用途比较表亚类药物显效时间作用维持时间主要用途（小时）（小时）长效苯巴比妥0.5～16～8抗惊厥巴比妥0.5～16～8镇静催眠中效戊巴比妥0.25～0.53～6抗惊厥异戊巴比妥0.25～0.53～6镇静催眠短效司可巴比妥0.252～3抗惊厥镇静催眠超短效硫喷妥iv立即0.25静脉麻醉411、均能通过血脑屏障，速度与脂溶性成正比。2、肝代谢，肾排泄。【体内过程】42GABA识别部位巴比妥类Cl－1.增强GABA作用：（非麻醉剂量）□巴比妥类只需要和亚单位而不需亚单位。□延长Cl-通道开放时间。【作用机制】43【作用机制】2.（较高浓度），抑制电压依赖性Na+通道和K+通道，抑制神经元高频放电，在无GABA时，也能直接增加Cl-内流。44【药理作用及临床用途】�对神经系统的作用巴比妥类没有选择性抗焦虑作用。随着剂量由小到大，相继出现镇静催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。451、镇静、催眠2、抗惊厥3、癫痫大发作及持续状态4、麻醉少用。小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。苯巴比妥和戊巴比妥。硫喷妥钠偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。46�对呼吸的影响（抑制呼吸）●催眠剂量正常人呼吸影响不大；呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），抑制呼吸；若静注速度快，治疗量也可引起呼吸抑制。●大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制程度与剂量成正比。47□肝药酶诱导作用苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性。故加速其它药物代谢，且还可加速自身代谢。如：双香豆素、强心苷、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。注：往往需要加大剂量才能奏效。481、后遗作用(宿醉)2、耐受性3、成瘾性4、中毒次晨可出现头晕、困倦、思睡、精细运动不协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日所致。毒性作用并不耐受，过量仍中毒。突然停药易发生“反跳”现象，使快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药。戒断症状。呼吸↓↓→循环功能↓↓【不良反应】49急性中毒的解救对因治疗对症治疗上吐（催吐、高锰酸钾洗胃）下泻（硫酸钠导泻）碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）强迫利尿（饮水/输液/利尿药）血液透析维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。50苯二氮卓类与巴比妥类的比较++无大较轻+++++有较小较重缩短REM后遗作用麻醉作用安全度依赖性苯二氮卓类巴比妥类51第三节其他镇静催眠药水合氯醛（Chloralhydrate）最早治疗失眠药物之一。白色或无色结晶，易溶于水，溶液口服。优点：服后15min即可入睡，NREM2,3期延长，不缩短REM。缺点：胃刺激，服用不方便，久用耐受、依赖、成瘾。用途：少用于安眠药，小儿高热惊厥用10％水合氯醛灌肠。52丁螺环酮（buspirone)1.抗焦虑药，无镇静、催眠、抗惊厥和顺行性健忘作用。2.起效慢，服药后1～2周才显现。3.非苯二氮卓类，激动突触前5-HT1A，反馈抑制5-HT释放抗焦虑。唑吡坦（zolpidem，思诺思)1.选择性激动GABAA受体的BZ1受点。2.抗焦虑、抗惊厥和中枢肌松作用弱，仅用于镇静和催眠。53佐匹克隆zopiclone1.高效、低毒、成瘾性小；2.与BZ结合位点结合，增强GABA抑制作用，缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，几乎不影响记忆；3.延长SWS时相，对FWS时相无明显作用；4.有抗焦虑、抗惊厥和肌松作用。54褪黑素（melatonin):是松果体分泌的主要激素化学名：N-乙酰－5－甲氧色胺。调节：生物节律、神经内分泌、应激反应抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌抗氧化、清除自由基等作用缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段。适用于睡眠节律障碍、时差反常、倒班作业及脑损伤引起的睡眠障碍，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜应用。亦有用于抗衰老和老年人相关疾