武大药理学课件1209中枢第15章镇静催眠药

第十五章镇静催眠药李颖DepartmentofPharmacology,BasicMedicalSchoolofWuhanUniversity是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠的药物镇静催眠药（sedative-hypnotics）镇静催眠药中枢抑制作用的量效特点剂量镇静催眠抗惊厥麻醉常用镇静催眠药的分类苯二氮卓类巴比妥类其他类艹复习生理性睡眠睡眠时相非快动眼睡眠（NREMS）快动眼睡眠（REMS）……交替4、5次慢波睡眠（SWS）机体发育消除疲劳夜惊、夜游智力发育梦境1234药物可影响SWS和或REMS睡眠时相EEG:β/αEEG:α+(θ)EEG:θ+spindles,KcomplexesEEG:θ+δ+spindles,(Kcomplexes)EEG:δ理解理解睡眠时相非快动眼睡眠（NREMS）IIIIIIIV快动眼睡眠（REMS）EEG:各种频率;HR,BP,R↑↓;眼球快速运动异相睡眠(paradoxicalsleep)快波睡眠(快波←新皮层)慢波睡眠（SWS）周期复习生理性睡眠睡眠时相非快动眼睡眠（NREMS）快动眼睡眠（REMS）……交替4、5次慢波睡眠（SWS）机体发育消除疲劳夜惊、夜游智力发育梦境1234药物可影响SWS和或REMS结构通式：第一节苯二氮卓类（benzodiazepines，BZs,BZDs）艹分类及常用药物：长效类中效类短效类地西泮（diazepam，安定）三唑仑（triazolam）劳拉西泮（lorazepam）BZsNREMS【药理作用和临床应用】1.抗焦虑2.镇静催眠3.抗惊厥、抗癫痫4.中枢性肌肉松弛在镇静催眠剂量以下SWS341REMS2BZs不明显优点：减少夜惊、夜游，较其他类药物更近似生理睡眠。缺点：停药后仍然会产生一定的反跳和戒断症状（失眠、焦虑等），但不如显著影响REMS的药物明显。多种原因的惊厥：破伤风、子痫、高热、药物、癫痫等。癫痫持续状态首选地西泮（i.v.）脑血管意外、脊髓损伤中枢性肌肉强直BZs中枢抑制也用于加强麻醉药肌松作用常用于麻醉前缓解紧张、恐惧肌松作用【作用机制】作用于中枢GABAA受体的苯二氮卓类结合位点，增强GABA功能使Cl-通道开放频率增加，促进Cl-内流使NC超极化，产生突触后抑制。艹BZsGABA顶视与展开图超极化与突触后抑制细胞超极化，需更大的刺激才能诱发动作电位Cl-内流作用于中枢GABAA受体的苯二氮卓类结合位点，增强GABA功能使Cl-通道开放频率增加，促进Cl-内流使NC超极化，产生突触后抑制。艹-70mv-90mv【体内过程】口服和静脉注射吸收好，肌注射吸收不规则；血浆蛋白结合率高，易透过血脑屏障和胎盘屏障，表观分布容积大；在经肝脏生物转化很多中间产物有药理活性。【不良反应】安全范围大，毒性低，短期应用无明显不良反应；与乙醇或其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性(呼吸抑制)；滥用或长期应用可产生耐受性，依赖性，甚至成瘾，停药产生反跳和戒断症状（表现为兴奋、焦虑、失眠等）。【注意事项及中毒抢救】长期使用后，停药时逐渐减少剂量可通过胎盘亦可自乳汁排出，产前及哺乳妇女忌用此类药物。老年患者、肝、肾和呼吸功能不全者、驾驶员、高空作业和机器操作者以及青光眼和重症肌无力者慎用。中毒抢救：洗胃、对症治疗；特效拮抗药——氟马西尼（flumazenil）。理解常用的一些BZs药物：安定地西泮（Diazepam）氟安定氟西泮（Flurazepam）利眠宁氯氮卓（Chlordiazepoxide）氯羟安定劳拉西泮（Lorazepam）舒宁奥沙西泮（Oxazepam）去甲羟安定三唑仑（Triazolam）舒乐安定艾司唑仑（Estazolam）硝基安定硝西泮（Nitrazepam）氯硝安定氯硝西泮（Clonazepam）艹第二节巴比妥类（barbiturates）结构通式：分类及常用药物：长效中效短效超短效苯巴比妥（Phenobarbital,Luminal鲁米那）巴比妥（Barbital，佛罗拿）戊巴比妥（Pentobarbital）异戊巴比妥（Amobarbital，Amytal阿米妥）司可巴比妥（Secobarbital，Seconal速可眠）硫喷妥（Thiopental）【药理作用和临床应用】1.镇静催眠2.抗惊厥、抗癫痫3.麻醉NREMSSWS341REMS2巴比妥类特点：明显改变正常睡眠时相，为非生理性睡眠，久用停药后易反跳，为避免反跳持续用药又易产生依赖性。已较少用于镇静催眠，临床多用BZs。多种原因的惊厥：破伤风、子痫、高热、药物、癫痫等。苯巴比妥含有苯环有较强作用。仅硫喷妥钠用于静脉麻醉戊巴比妥常用于抢救，巴比妥类作用特点：1.脂溶性越高者，起效越快，但持续时间越短。2.随剂量增加依次出现：镇静催眠→抗惊厥→麻醉→中枢麻痹呼吸停止（中毒）(与BZs区别)【作用机制】作用于中枢GABAA受体的巴比妥类结合位点，增强GABA功能使Cl-通道开放时间延长，促进Cl-内流使NC超极化，产生突触后抑制。【体内过程】脂溶性高，再分布明显；在肝脏经肝药酶代谢，又能诱导肝药酶。再分布：脂溶性高的药物易吸收，首先随血流分布于血供丰富的部位，然后迅速向脂肪组织转移。引起多种的药物相互作用【不良反应】1.一般不良反应：眩晕、困倦（宿醉现象,hangover）、运动不协调，偶发过敏；2.过量易呼吸麻痹，毒性较BZs高；3.诱导肝药酶，易产生耐受性，易发生药物相互作用；4.停药易产生反跳，易产生依赖性和成瘾，戒断症状明显（表现为激动、焦虑、失眠、惊厥等）。【中毒抢救】阻止进一步吸收:洗胃、导泻维持呼吸：给氧、人工呼吸，气道通畅，必要时气管切开，使用呼吸兴奋药。促进药物排泄：碳酸氢钠碱化尿液，透析。理解对比BZs与巴比妥类作用的量效关系：剂量镇静催眠抗惊厥麻醉抗焦虑中枢麻痹呼吸停止BZs巴比妥类（仅四项临床应用）附：药物结构参考理解巴比妥酸苯巴比妥巴比妥硫喷妥钠戊巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥第三节其他类镇静催眠药水合氯醛(chloralhydrate)不缩短REMS，醒后无后遗作用对胃有刺激性，有心、肝、肾毒性，且安全范围小甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）、甲喹酮（methagualone)、格鲁米特（glutethimide）少用。附：兴奋延髓的呼吸兴奋药尼可刹米（nikethamine；可拉明coramin）直接兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快，临床主要用于各种原因所致呼吸抑制（衰竭）。作用快而短。过量、过频可致惊厥。山梗菜碱（Lobeline，洛贝林）间接兴奋延脑呼吸中枢；作用快、短，安全范围较大，临床主要用于新生儿窒息，也可与可拉明交替使用，治疗各种原因所致呼吸中枢抑制（衰竭），过量也可致惊厥。理解小剂量大剂量重点药名地西泮（安定）劳拉西泮三唑仑苯巴比妥戊巴比妥硫喷妥药理学的学习方法建议随时复习，以点带面（为什么记笔记？）；把握纵向知识点，带动整体复习：药名——【药理作用】——【作用机制】——【临床应用】【体内过程】和【不良反应】着重记忆重点和有特色的知识点把知识点变成问题，自我或相互提问；不同药物之间进行横向比较更利于抓住重点，理解透彻；同类药物利用名称的相似性以点带面记忆；对于记忆量大的内容可借助口诀以助记（例如传出神经系统的受体分布）；一些重要的单点，如“最……”、“首选”借用图形或表格记忆，利用分类助记。复习题举例：1.BZs对比巴比妥类有哪4优点故BZs更多用于镇静催眠？[睡眠时相，安全性(+解药)，依赖性，肝药酶]2.BZs与巴比妥类同作用于中枢什么受体？有什么机制上的区别？3.BZs有哪四大药理作用？4.BZs用于麻醉前给药有什么好处？5.BZs对睡眠时相有何影响？有什么优缺点？6.镇静催眠药随着剂量增加有什么量效特点？谢谢！