15镇静催眠药

Chapter15镇静催眠药Sedative-HypnoticDrugs廖芳赣南医学院药理学教研室学习重点掌握苯二氮卓类的药理作用、临床应用和不良反应熟悉苯二氮卓类的作用机制；巴比妥类药物的作用特点；苯巴比妥对肝药酶的影响。了解水合氯醛等其他镇静催眠药的作用。镇静催眠药是指对中枢神经系统具有选择性抑制,能够引起镇静催眠的药物镇静药(sedatives):催眠药(hypnotics):失眠的类型能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物能促进和维持近似生理睡眠的药物①难入睡②难熟睡③易醒④早醒19世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦20世纪：1912年苯巴比妥1961年氯氮卓（利眠宁）苯二氮卓类21世纪从苯二氮卓类向非苯二氮卓类发展镇静催眠药的发展史生理睡眠时相一、非快动眼睡眠（NREMsleep）第一阶段：瞌睡，失眠者延长第二阶段：睡眠易唤醒，时间长，占NREM50%第三阶段：睡眠较深，不易唤醒第四阶段：睡眠深，难唤醒。夜惊和夜游发生在此。三、四阶段为慢波睡眠（slow-wavesleepSES或deepsleep），有利于机体的发育和疲劳的消除。二、快动眼睡眠（RMEsleep）：不规则爆发眼球快速运动，70%梦发生在此，对脑和智力的发育有重要作用。NREM与REM每隔90min交替循环出现，4~5次/夜，NREM占70~75%失眠治疗原则努力寻找病因，对因治疗。尤其要注重心理护理非药物治疗。食疗、环境因素、个人卫生疗法、体育健身药物治疗适应证：健康人暂时性失眠，老年人间断性失眠应用催眠药推荐使用最低有效量，最短使用时期镇静催眠药分类及特点苯二氮卓类巴比妥类其它类药物作用特点剂量：小→中→较大→大→中毒作用：镇静→睡眠→抗惊厥→麻醉→呼吸肌麻痹长期、反复使用→耐受性和依赖性安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹与苯二卓类相比安全性较差水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用.新型药物：佐匹克隆，唑吡坦第一节苯二氮卓类benzodiazepines,BZorBDZ属1,4-苯并二氮卓的衍生物激动剂:5位-苯环R7位-吸电子基团(Cl或NO2)拮抗剂:5位-酮基4位-甲基(氟马西尼)苯二氮卓类根据T1/2的不同分为地西泮(diazepam,安定)氟西泮(flurazepam,氟安定)艾司唑仑(estazolam)劳拉西泮(lorazepam)三唑仑(triazolam)奥沙西泮(oxazepam)长效类(24~72h)中效类(10~20h)短效类(3~8h)药理作用抗焦虑镇静催眠抗惊厥、抗癫痫作用中枢性肌肉松弛作用小剂量时显著改善焦虑、紧张、激动不安症状，对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。可能是选择性作用于边缘系统中的BZ结合位点的作用而实现的，低剂量即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。是治疗焦虑症的首选药。常用地西泮随着剂量加大，可有镇静及催眠作用能明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。临床应用治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显。对REMS的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖性和戒断性也较轻微。地西泮可明显缩短NREMS第4期，减少发生于此期的夜惊和梦游。抗惊厥作用强，用于各种原因引起的惊厥和癫痫(破伤风,小儿高热惊厥,子痫,药物中毒性抽风)。作用与促进中枢性抑制性递质GABA的突触传递功能有关。癫痫持续状态的首选药是地西泮静注较大剂量能抑制脊髓多突触反射,用于中枢病变引起的肌强直及腰肌劳损引起的肌痉挛。机制：在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对γ神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌肉松弛。其他作用（1）较大剂量可引起短暂记忆缺失（2）呼吸抑制作用（3）小剂量对心血管的作用作用轻微，较大剂量可降低血压，减慢心率作用机制苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的GABAA受体有关例如：抗焦虑作用——杏仁核和海马内的受体镇静催眠作用——脑干核内的受体GABAA受体是一个大分子复合体，为配体－门控性Cl-通道，其周围含有5个结合位点（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）苯二氮卓类GABA识别部位巴比妥类Cl－GABAGABA作用于GABAA受体→GABAA受体兴奋→细胞膜对Cl-通透性↑→Cl-大量进入细胞膜内引起超级化→神经兴奋性↓BDZ：①促进GABA与GABAA受体结合②增加Cl-通道开放的频率从而增强GABA对GABAA受体的作用而产生中枢抑制效应作用机制增强r-氨基丁酸(GABA)能神经的抑制作用BZ与苯二氮卓(BZ)受体结合促进GABA与GABA受体结合Cl-通道开放的频率↑Cl-内流↑神经细胞超极化抑制效应1.抗焦虑主要用于控制焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧、紧张等症状2.镇静催眠适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果3.麻醉前给药主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用临床应用4.抗惊厥和抗癫痫用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药物5.缓解骨骼肌痉挛可用于脑血管意外或脊髓损伤所致肌肉强直以及缓解局部关节病变、腰肌劳损、内镜检查所致的等肌肉痉挛状态体内过程1.本品口服吸收迅速而完全，经0.5～1.5h达峰浓度。肌内注射吸收缓慢而不规则。临床上需急需发挥疗效时应静脉注射给药2.本品脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障，并可自乳汁排出，故产前和哺乳期妇女禁用3.分布：与血浆蛋白结合率高达95%以上体内过程4.Diazepam在肝脏代谢，主要活性代谢物为desmethyldiazepam,还有oxazepam和demoxepam，最后形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出。代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制。氯氮卓（Ⅰ）去甲氯氮卓*（Ⅰ）地莫西泮*（L）地西泮（L）去甲地西泮*（L）奥沙西泮*（I）三唑仑（S）氟西泮羟乙基氟西泮（S）去烷基氟西泮（L）α-羟代谢物肾排泄结合物苯二氮卓类的代谢（*=活性代谢物）S:t1/26小时；I:t1/2=6~24小时；L:t1/224小时不良反应①中枢抑制症状：治疗量：嗜睡、头昏,乏力和记忆力下降等大剂量：偶见共济失调，还可影响技巧动作和驾驶安全过量（急性中毒）：昏迷和呼吸抑制②心血管和呼吸抑制：静脉注射速度过快③耐受性和依赖性④致畸治疗失眠的基本原则：①严格掌握适应症，避免滥用②应用最小有效剂量③短期用药（不超过3~4周）④间断用药（每周2~4次）⑤停药时逐渐减量（用药超过2~3周），避免停药反跳用药注意事项应缓慢静注禁用药期间禁酒及与其他中枢抑制药合用驾驶员、高空作业和机器操作者青光眼和重症肌无力者禁忌症孕妇、哺乳期、青光眼、重症肌无力禁用老人和小二慎用中毒处理洗胃对症治疗用特效拮抗药flumazenil药物相互作用中枢抑制药（吗啡、氯丙嗪等）、乙醇和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人肝药酶诱导剂：t1/2缩短应用肝药酶抑制剂：t1/2缩短常用制剂及特点地西泮(diazepam,安定)：口服吸收快,半衰期较长,其代谢物仍有活性,故作用持久艾司唑仑(estazolam,舒乐安定)：口服吸收快,入睡迅速,维持5-8h,副作用少,临床使用较多氟西泮(flurazepam,氟安定)：起效快,作用强而持久,反复应用可有蓄积,主要用于短期催眠,严重抑郁症,肝肾疾患不宜用三唑仑(triazolam,三唑安定)：作用快、强、短;催眠时后遗作用少,但易有反跳性失眠等BDZ受体阻断剂——氟马西尼（flumazenil）（安易醒）BDZ类药物中毒时的特异解毒药（竞争性拮抗BDZ激动剂的中枢效应）第二节巴比妥类Barbiturates巴比妥类巴比妥类是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5上的两个氢原子被不同基团取代后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物【分类】长效类：苯巴比妥、巴比妥，维持6-8h中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥，3-6h短效类：司可巴比妥、海索比妥，2-3h超短效类：硫喷妥钠，1/4h分类药物显效时间（小时）作用维持时间（小时）主要用途长效苯巴比妥0.5~16~8抗惊厥巴比妥0.5~16~8镇静催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗惊厥异戊巴比妥0.25~0.53~6镇静催眠短效司可巴比妥0.252~3抗惊厥、镇静催眠超短效硫喷妥Iv立即15min静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较表药理作用镇静、催眠抗惊厥、抗癫痫麻醉死亡剂量的从小到大，中枢抑制作用由弱变强，相应表现为对心血管系统也有抑制作用。10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。与苯二氮卓类的比较巴比妥类DrugA苯二氮卓类DrugBSedation镇静Hypnosis催眠Anesthesia麻醉Coma昏迷CNSeffects中枢效应临床应用镇静、催眠可改变正常睡眠模式，缩短RMES睡眠。引起非生理性睡眠。久用停药后，可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相，伴有多梦，引起睡眠障碍，导致患者不愿停药barbiturate药物产生精神依赖性和躯体依赖性Barbiturates作为催眠药有许多缺点易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状不良反应多见，过量可产生严重毒性诱导肝药酶的活性，干扰其他药物经肝脏的代谢因此，barbiturates已不作为镇静催眠药常规使用抗惊厥Phenobarbital有较强的抗惊厥及抗癫痫作用，临床用于癫痫和癫痫持续状态的治疗。临床也用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。麻醉前给药及麻醉长效及中效巴比妥可作为麻醉前给药，以消除患者手术前情绪紧张，但效果不及地西泮一些短效及超短效barbitrates，如美索巴比妥（methohexital）和硫喷妥等的钠盐静脉注射可产生短暂的麻醉作用作用机理Barbiturates药物的中枢作用主要抑制多突触反应与其激活GABAa受体有关。与BZ药物增加氯通道的开放频率不同，巴比妥类主要通过延长氯通道开放时间而增加Cl-内流,引起超极化巴比妥类还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后除极导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用不良反应与注意事项后遗作用:服用催眠剂量后，次晨可出现头晕、无力困倦、恶心、呕吐等后遗症状,服用较小剂量可减少反复用药有耐受性：诱导肝药酶,加速自身代谢依赖性（精神依赖性;躯体依赖性）长期应用药后还产生戒断症状:失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕,甚至惊厥成瘾性对呼吸系统的影响呼吸抑制，影响强度与剂量成正比，若静脉注射速度过快，治疗量也可引起。呼吸深度抑制是巴比妥类药物中毒致死的主要原因。中毒和解救急性中毒表现为深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因抢救措施：①排除毒物（对因治疗）-催吐/洗胃（高锰酸钾）-输液碱化血液和尿液→促排泄-利尿→促排泄-血液透析②支持和对症治疗——维持呼吸和循环功能第三节其他类水合氯醛chloralhydrate无色、透明、无味的液体作用：镇静、催眠、抗惊厥特点作用快,口服易吸收,15min起效,维持6–8h催眠作用强而可靠，醒后无后遗效应（不缩短快动眼睡眠时相,停药时无REM延长）久用可引起耐受性,依赖性和成瘾性主要用于催眠,尤适用于顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠,也可用于抗惊厥,如破伤风,子痫,癫痫大发作不良反应对胃肠道有刺激作用口服可引起恶心、呕吐，胃炎及溃疡病禁用心、肝、肾功能严重障碍者禁用问答题1.简述benzodiazepines抗焦虑的特点及中枢抑制作用的机制。2.比较benzodiazepines药物与barbiturates药物镇静催眠的特点。苯二氮卓类与巴比妥类的比较(1)共同