中枢-镇静催眠药

ShenYangPharmaceuticalUniversity中枢神经系统药理学中国医科大学药理教研室赵琳神经系统中枢神经系统外周神经系统传入神经系统传出神经系统植物神经（自主神经）系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统中枢神经系统药理学概论图片出处不详神经元(Neuron)•神经系统的结构和功能单位。•胞体(Soma)：营养和代谢中心•树突(dendrite)：接受、传导•轴突(axon)：产生、传导•功能：接受、整合、传导、传递信息图片出处不详图片出处不详神经胶质细胞•数量为神经元的10～50倍•无树突和轴突之分，不产生动作电位•功能:支持作用、绝缘作用、屏障作用和维持神经组织内环境稳定。•新近的研究表明，神经胶质细胞与CNS的生理功能调节、一些神经精神疾病的发生、发展密切相关，是研制神经保护药的重要生物靶标。突触•突触前膜：•突触间隙：酶•突触后膜：受体图片出处不详中枢神经递质的种类•胆碱类：ACh•单胺类：DA、NE、E、5-HT•氨基酸类：Glu、Gly、GABA•肽类：OXT、VP和下丘脑调节肽、阿片样肽、胃肠肽以及P物质•其他：PG、P物质、组胺、腺苷Ad、ATP、NO等。乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)•传导联络大脑神经元的主要神经递质，分布比较广泛•绝大多数脑内胆碱能受体是M受体•参与觉醒、学习记忆和运动调节。•学习是获得经验，记忆是经验的储存和再现－胆碱能系统障碍与老年痴呆有密切关系;ACh与DA系统间平衡失调，可出现帕金森病的症状γ-氨基丁酸（GABA）•脑内最重要的抑制性神经递质•主要分布在大脑皮层、海马和小脑•GABA受体被分为GABAA、GABAB、GABAC三型。•GABAA受体功能障碍与神经和精神紊乱症如抑郁症、失眠、焦虑、癫痫等也密切相关，是镇静催眠药和部分抗癫痫药的作用靶点谷氨酸•脑内重要的兴奋性神经递质•受体分为①NMDA受体：海马及大脑皮层②非NMDA受体；③代谢型谷氨酸受体；•学习、记忆、神经元的可塑性、神经系统发育及一些疾病发病机制如缺血性脑病、低血糖脑损害、中枢退行性疾病等发挥重要作用。去甲肾上腺素•递质合成、贮存、释放、与受体相互作用和递质的灭活。与外周神经系统相似•NE能神经元胞体分布相对集中在脑桥、延髓、蓝斑核•参与体温、摄食调节，有助于觉醒的维持。此外，NE与躁狂症、抑郁症的发病密切相关。临床上一些抗抑郁药的主要作用机制就是抑制NE的再摄取转运.多巴胺•DA是脑内重要的神经递质。在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理作用，帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾的发生、发展密切相关。①黑质-纹状体通路：运动②中脑-边缘通路：情绪③中脑-皮层通路：认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控•④结节-漏斗通路：控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌，促进ACTH和GH的分泌等•5－HT转运体是抗抑郁症药物的主要作用靶标。•脑内5-HT具有广泛的功能，参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑-垂体的神经内分泌活动。5-羟色胺(5-HT)作用于中枢神经系统的药物中枢神经系统的中心问题和外周神经系统一样，基本上亦是递质和受体问题。而作用于中枢神经系统的药物主要是影响递质和受体。中枢神经系统药理学特点中枢兴奋药和中枢抑制药中枢兴奋－－其兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等；中枢抑制－－镇静、催眠、抑郁、麻醉、昏迷等。一般来说，CNS的抑制功能比兴奋作用敏感，易受药物影响。不同脑组织对药物敏感性不同药物作用方式：突触、受体剂量依赖性镇静、催眠和抗焦虑药抗癫痫药抗帕金森病药抗精神失常药解热镇痛抗炎药镇痛药ShenYangPharmaceuticalUniversity镇静催眠药和抗焦虑药背景及现状人的一生三分之一时间用于睡眠；威廉德蒙特博士认为：由于24小时社会的出现，21世纪的人们正在经历病态睡眠的社会中。我国睡眠障碍患病率达42.7%，约有3亿中年人患有睡眠障碍。预计到2020年，全球达到将超过7亿。日本（18-23%），美国（32-35%）93年世界镇静催眠药市场销售8亿美元。2013年时失眠药物市场规模将超过56亿美元，目前（近20年来），BDZ类药物用量极剧增加，其滥用已超过阿片类。镇静催眠药•镇静催眠药的概念•理想的镇静催眠药•常用镇静催眠药对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。•苯二氮卓类（BDZs）•巴比妥类•其它传统上剂量小－－－－－－－－－－－－－－－→大镇静--→催眠--→抗惊厥和麻醉作用--→死亡.1960’S:发现苯二氮卓类,安全范围大,很少至麻醉死亡。镇静催眠药作用特点图片摘自广东医学院左长清课件图片摘自南方医科大学药学院程玉芳课件古代酒、阿片等用来引导催眠；19世纪中叶，溴化物作为第一个特异性的催眠药用于治疗，其后水合氯醛、乌拉坦等用于治疗1903年，巴比妥被发现，1912年苯巴比妥被应用，2500种巴比妥类被合成和试验，1960年以前巴比妥类药物风靡世界。1961年，氯氮卓的发现开创了苯二氮卓类新时代。目前常用催眠药：巴比妥类、苯二氮卓类和其他类。发展简史睡眠生理觉醒---网状结构上行激动系统(ascendingreticularactivatingsystem)睡眠---上行抑制系统(ascendinginhibitorysystem)快动眼时相(rapideyemovementsleep,REM)特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高。特点：在后期阶段为深睡眠（慢波睡眠slowwavesleep），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症。非快动眼时相(nonrapideyemovementsleep,NREM)睡眠的生理周期NREMREMNREMREMNREMREMNREM快动眼睡眠期rapideyemovementsREM浅睡眠深睡眠睡眠潜伏期非快动眼睡眠期（NREM)慢波睡眠期（SWS）快波睡眠期（FWS）REMS+NREMS:1个周期，整个睡眠4-5个周期PharmacologicalsleepREM缩短/SWS缩短*NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长*长期用药停药后出现“反跳”现象，REM频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥用(abuse)，产生依赖和成瘾NREM：夜惊、夜游症在慢波睡眠（深睡眠）REM：梦境,多梦、恶梦.与反跳现象有关Physiologicalsleep苯二氮类Benzodiazepines,BZs图片出处不详苯二氮卓类benzodiazepines，BDZ）地西泮（安定）Diazepam奥沙西泮Oxazepam三唑仑Triazolam图片出处不详抗焦虑镇静催眠抗癫痫、惊厥中枢肌肉松弛药理作用特点1.抗焦虑：对边缘系统选择性高焦虑状态、焦虑症2.镇静催眠:↓入睡潜伏期,↓夜间觉醒次数，↑睡眠时间,醒后自觉恢复精力;延长NREM的浅睡眠、↓或缩短NREM相深睡眠、REM相失眠症、小儿夜惊、夜游症麻醉前给药心脏电击复律和内窥镜检查前给药地西泮（diazepam)安定(valium)催眠作用优于巴比妥类,有以下优点：①减少噩梦发生。对快波睡眠(REM)影响小,停药后出现反跳性REM睡眠延长较巴比妥类轻.②治疗指数高,安全范围大.对呼吸影响小,不引起麻醉.③对肝药酶几无诱导作用,不影响其他药物代谢。④不良作用小：依赖性、戒断症状轻。3.抗惊厥抗癫痫：各种惊厥，破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等。iv治疗癫痫持续状态，首选地西泮因再分布，维持时间短（30-40分钟），提倡iv后立即口服4.肌肉松弛：中枢性。脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直以及腰肌劳损所致肌肉痉挛,小手术、胃镜、膀胱镜和麻醉前肌松。5.其他作用与其他中枢抑制药有协同作用(酒后不能服用)；有麻醉增强作用。用于麻醉前给药GABAergicSYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GAD作用机理图片出处不详图片出处不详GABAA受体由5个亚单位构成，GABA与a和b亚单位相互作用，使Cl-通道开放。BDZ与BDZ受体结合，结合后易化GABA作用，增加Cl-通道开放频率。BDZ与BDZ-R结合后，易化GABA与GABA-R的结合，Cl-离子通道开放，Cl-内流，突触后膜超极化，增加GABA突触后抑制效应。BDZ增加Cl-通道开放频度但不影响平均开放时间1.副反应：头昏、嗜睡、乏力.偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、气管分泌增加2.长期大剂量：耐受性、依赖性3.有致畸（兔唇）报道.孕妇、哺乳妇忌用4.急性中毒：昏迷、呼吸抑制解毒药：氟马西尼（特异性好、可用作鉴别诊断）不良反应①治疗指数高②增加剂量亦不易引起麻醉作用③反跳现象轻;夜惊、夜游症少④无肝药酶诱导作用，依赖性轻⑤嗜睡，运动失调等不良反应轻⑥有特异性拮抗药—氟马西尼是常用的镇静催眠药BDZ优点氯氮卓（chlordiazepoxide)利眠宁最早合成应用，长效，久用易蓄积。治疗焦虑症，神经官能症，控制戒酒后症状。三唑仑（triazolam）酣乐欣特点：代谢最快，作用最强，极少蓄积。治疗失眠，主要不良反应为嗜睡。同类药物巴比妥类barbituratesCNHOCCOCNHOO长效：苯巴比妥(phenobarbital）6-8h中效：异戊巴比妥（amobarbital）3-6h短效：司可巴比妥（secobarbital)2-3h超短效：硫喷妥（thiopental）0.25h药理作用特点镇静催眠抗惊厥麻醉麻痹死亡小大剂量药理作用和临床应用镇静、催眠随药物用量増加表现镇静、催眠（主要延长浅睡眠缩短REM及深睡眠）。安全性不及BDZ，易发生依赖性，所以少用于镇静催眠。抗惊厥，抗癫痫作用苯巴比妥，戊巴比妥用于癫痫持续状态麻醉作用硫喷妥用于小手术麻醉，内镜检查麻醉①选择性抑制脑干网状结构上行激活系统。②与GABAA受体特殊结合位点结合，主要延长Cl-通道开放时间③麻醉浓度抑制Na+通道。作用机制后遗作用：宿醉现象反跳现象耐受性、依赖性急性中毒不良反应直接死因：深度呼吸抑制解救：NaHCO3碱化尿液及血液，促进排泄苯二氮卓类与巴比妥类作用比较？地西泮苯巴比妥缩短REM++++后遗作用++±麻醉作用有无安全性小大依赖性较大较轻诱导肝药酶++—特效解救药有无水合氯醛chloralhydrate三氯乙醇具有类似巴比妥类镇静催眠抗惊厥作用，作用迅速温和、维持时间长、效果确实，无宿醉不良反应肝内水合氯醛三氯乙醇刺激性大，味难闻，强烈粘膜刺激性，加重溃疡。（稀释后给药）心、肝、肾毒性；久用产生耐受性，易成瘾。焦虑症状，除烦躁不安、紧张焦虑、恐惧失眠等精神异常外，还出现植物神经功能紊乱，心悸、多汗，呼吸急促、尿频尿急等焦虑障碍广泛性焦虑障碍（GAD）社交焦虑障碍（SP）惊恐障碍（PD）强迫障碍（OCD）创伤应激障碍（PTSD）Mr.Anxiety抗焦虑药图片出处不详•抗焦虑药：在不明显影响CNS其它功能的情况下选择性地消除焦虑的药物。常用苯二氮卓类药物治疗地西泮奥沙西泮丁螺环酮（buspirone）布斯哌隆作用特点：未达镇静剂量就可产生抗焦虑作用无抗惊厥，催眠，中枢肌松作用机制：5-HT1A受体部分激动剂需一周才发挥稳定的抗焦虑作用对恐怖症无效不良反应：心悸，神经过敏，胃肠紊乱。新型抗焦虑药本章小结地西泮作用机制、药理作用及临床应用BDZ类药物与巴比脱类药物比较（异同）两类药物的不良反应及中毒解救