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第三章抗生素的合理使用第三章抗生素的合理使用学习目标：了解抗生素的概念和种类掌握抗生素的合理使用原则细菌为何“超级”----抗生素滥用的背后2010年，一种可抗绝大多数抗生素的耐药性超级细菌NDM-1在英美印度等国家小规模爆发，这种细菌其实是一种特殊的酶，它能够进入大多数细菌的DNA线粒体中存活，从而使细菌产生广泛的耐药性，因这种细菌最初是在前往印度进行医疗旅行的整容者和外科手术者身上发现，又被西方媒体称为“新德里”细菌。其实耐药型的细菌并非新事物，它们一直存在并且随着人类滥用抗生素而进化出强大耐药性，在这场特殊博弈中，人类是超级细菌的幕后推手。超级细菌是一种耐药性细菌。这种超级病菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，抗生素药物对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、痉挛、昏迷直到最后死亡。这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物----抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药可用。2010年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强可全球蔓延。超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗生素都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，包括产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等。金黄色葡萄球菌是最著名的超级细菌。超级细菌中最著名的是一种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（简称MRSA），MRSA现在极其常见，可引起皮肤、肺部、血液和关节的感染，当年弗莱明偶然发现青霉素时，用来对付的正是这种细菌。但随着抗生素的普及，某些金黄色葡萄球菌开始出现抵抗力，产生青霉素酶破坏青霉素的药力。MRSA的耐药性发展非常迅速，在1959年西方科学家用一种半合成青霉素（即甲氯西林）杀死耐药的金黄色葡萄球菌之后仅隔两年在英国就出现了耐甲氯西林金黄色葡萄球菌，而到了上世纪80年代后期，MRSA已经成为全球发生率最高的医院内感染病原菌之一（也被列为世界三大最难解决的感染性疾病首位），在全球范围内目前被证实对MRSA还有效的只有万古霉素。最新出现的超级细菌叫NDM-1英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学的医学研究机构在一些曾去印度接受过外科手术的病人身上发现一种特殊的细菌。发表在医学专业杂志《针刺》上的文章指出，这种细菌名为新德里金属β内酰胺酶-1(NewDelhimetallo-β-lactamase1，简称NDM-1)，这种细菌含有一种罕见酶，它能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。NDM-1的复制能力很强，传播速度快且容易出现基因突变，在现在滥用抗生素的情况下，是非常危险的一种超级细菌。显微镜下的超级病菌从传播途径来说，“超级细菌”属于接触性传播，来势没有“非典”凶猛。之前报道过的感染人群都去过印度。所以，只要留意近期少接触往来印度的人，勤洗手，多消毒，没有必要过度恐慌。医疗机构要控制院内交叉感染，加强消毒，控制耐药细菌的传播。“超级细菌”的出现是滥用抗生素造成的人类在数十年中一直在不断地去发现、研制各种新的抗感染药物，一个新型抗生素从研发到上市需要花费数十亿人民币，花费10余年时间。抗生素的滥用无疑加速了这些人类辛辛苦苦研制出的有效药物。在这场人与耐药菌的竞争中，最终胜出的有可能是细菌。细菌是单细胞生物，因为数量巨大，繁殖能力强，适应自然环境的能力比人要强。不管医生还是患者和家属，对待感染性疾病都需要一种平和心态，多一些宽容，“病来如山倒，病去如抽丝”，抗生素绝对不是“灵丹妙药”，不能期待一次点滴就“药到病除”。在抗生素的使用上，也要有平和的心态，更需要宽容，给抗生素“减负”，如果不是细菌感染，就可以不用抗生素，更不能片面追求高级抗生素。新华网北京１０月１９日电：“超级细菌”威胁人类，再次将人们的目光引向抗生素滥用问题。１３日，中国疾病预防控制中心提示公众慎用抗生素，对抗生素使用要坚持不随意买药、不自行选药、不任意服药、不随便停药的“四不”原则。合理使用抗生素迫在眉睫……一、概念（一）常用术语1.抑菌药（bacteriostaticdrugs）2.杀菌药（bactericidaldrugs）3.抗菌谱（antibacterialspectrum）4.抗菌活性（antibacterialactivity）5.细菌耐药性（bacterialresistance）6.抗生素后效应（postantibioticeffect）1.抑菌药（bacteriostaticdrugs）指某种或某一类抗菌药物仅具有抑制病原菌生长繁殖的能力而无杀灭作用，如四环素类、大环内酯类、磺胺类等。2.杀菌药（bactericidaldrugs）该类抗菌药物不但具有抑制病原菌生长繁殖的能力，而且具有杀灭的作用，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。3.抗菌谱（antibacterialspectrum）指抗菌药物的抗菌作用范围。某些抗菌药物仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，其抗菌谱窄，称为窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核分枝杆菌有作用，多黏菌素类抗生素对革兰阴性菌具有抗菌作用。另有一些抗菌药物的抗菌范围广泛，对多种不同的病原菌有抗菌作用，称为广谱抗菌药。如第三、四代喹诺酮类抗菌药，不但对革兰阳性菌、革兰阴性菌有很强的抗菌作用，对结核分枝杆菌、衣原体、支原体亦有作用。4.抗菌活性（antibacterialactivity）是指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力，这是由于各种病原菌或者同一菌种的不同菌株对同一种抗菌药的敏感性不同的关系。5.细菌耐药性（bacterialresistance）是指病原菌对抗菌药物敏感性下降甚至消失的现象，这种病原菌也被称为耐药菌，造成抗菌药物对耐药菌感染的临床疗效降低或者无效。6.抗生素后效应（postantibioticeffect）是指抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间撤药后，血药浓度已低于MIC（最低抑菌浓度）时，细菌生长繁殖受抑制的作用仍可持续一段时间，此现象称PAE。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、氟喹诺酮类等均具有较长时间的PAE。这可能的原因是：（1）血药浓度虽低于MIC，但有可能药物滞留于作用靶位或胞质周围间隙中；（2）细菌须有一定时间合成新的酶类或可逆的非致死性损伤的修复，才能维持其继续生长繁殖。（二）用药时容易混淆的概念抗生素（antibiotics）抗菌素（1982年取消）抗菌药（antibacterials）抗微生物类药（antimicrobialdrugs）抗感染药（antiinfectivedrugs）抗生素原意是指一种化学物质，它由某种有机体（一般来说是某种微生物）所产生，在稀释状态下，对别种微生物有抑制或杀灭作用。抗生素依据它们的作用对象以及功能的不同，可分为抗细菌作用、抗病毒作用、抗真菌作用等。抗菌药指一类对细菌有抑制或杀灭作用的药物，除部分抗生素外，还包括合成的抗菌素。比如磺胺类、喹诺酮类等。青霉素、链霉素等抗细菌作用的抗生素也是抗菌药。抗感染药物是指包括对细菌、真菌、病毒、立克次体、衣原体等有抑制作用的合成或半合成或天然的物质。抗生素和抗菌药都是化疗药品，同属于抗微生物类药或抗感染药。二、抗生素的发展历程艰难的无抗生素时代伟大的发明抗生素枯竭?“淘菌时代”抗生素的历史-11928年，苏格兰人弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉素。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。他也因此获得了诺贝尔医学奖。（在青霉素发现之前，人类死亡的第一类原因是细菌感染即各类炎症。）1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。抗生素的历史-21948年四环素出现，这是最早的“广谱”抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。1956年美国礼来公司发明了万古霉素，被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。1980年代喹诺酮类药物（氧氟沙星、依诺沙星等）出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。弗莱明发明了青霉素，成为20世纪医学界最伟大的创举。（一）无抗生素时代远在公元前1550年的古埃及，就有医生用猪油调蜂蜜来敷贴，然后用麻布包扎因外伤感染而发炎红肿的暑疖、疔疮和无名肿毒。最近，有人对古埃及人发明的这个方法进行了药理学考据，证实了它的有效性和安全性。其机理来自两个方面。一是蜂蜜具有困住细菌并从细菌身体中吸收水分，最后导致细菌因干渴而死；二是蜂蜜中含有一种抑菌霉（inhibine），具有抑制细菌繁殖甚至消灭细菌的功能。古代中美洲玛雅人用菌类治疗伤疤和胃病，巴西人用叫做尘菌的藫菌包扎伤口。中欧某些地区的人自古就用发霉的面包作为包扎伤口和消毒用，一直沿用到今天。据说中国的裁缝也曾用过发霉的浆糊消除肿痛。十九世纪英国和美国很普遍地用酵母治病。（二）伟大的发明青霉素的发现不仅是在医药上而且对人类的进步来说都是具有重要意义的。青霉素的发现开始于英国科学家弗莱明在1922年的一个伟大发现。在研究葡萄球菌的菌落形态时，他的实验平板中偶然污染了青霉菌的一个菌落。他用放大镜检查了这个平板，发现青霉菌落周围的葡萄球菌菌落被明显溶解。他有意识地在葡萄球菌培养物平板和其它微生物上点和划线接种了青霉菌，证实了其对葡萄球菌和许多其它细菌均有裂解作用。然后，弗莱明转向研究青霉菌培养物的无细胞提取物，发现它们有显著的抗细菌作用。他试着用培养物的滤液局部治疗伤口感染，并取得了一些成功。一种微生物能够抑制另一种微生物生长的这种现象，微生物学中就叫做“抗生现象”。1929年，他发表了题为《论青霉菌培养物的抗菌作用》的论文。可惜的是文章发表后没有引起足够的重视。进一步推动抗生素发展的是牛津大学病理学教授弗洛里(Florey)。他在1938-1939年对已知的由微生物产生的抗生物质进行了系统的研究。弗莱明的青霉素是最引起他注意的物质之一。在钱恩的的帮助下，他们对青霉菌培养物中的活性物质—青霉素进行提取和纯化，到1940年已经制备了纯度可满足人体肌肉注射的制品。第二次世界大战爆发，客观上对传染病的防治有急迫要求，所以抗菌药品又成了医药界注意的中心。青霉素一经用于临床，立刻大显奇效，引起世界震惊，人们把它同原子弹、雷达并列为二次大战中的三大发明。不同的是，原子弹和雷达是用于战争，而青霉素则是用于挽救生命。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩，因发明青霉素而共同分获了诺贝尔医学或生理学奖。（三）抗生素的发展随着微生物学、生物化学、有机化学基础理论的发展以及分子遗传学和新技术的进步，新抗生素的筛选方法已逐步从“机遇”的传统方法过渡到更为理性化的新方法。瓦克斯曼(Waksman1888-1978,1952年诺贝尔奖获得者)是抗生素历史中另一位重要人物。他和他的学生Dubos等抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。1944年发现了一种新抗生素-链霉素。链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。瓦克斯曼的成就引起人们在世界范围内寻找土壤微生物所产生的其它抗生素，于是开始了大规模筛选抗生素的时代。（三）抗生素的发展金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等都是在这期间发现的。这一时期，抗生素研究也进入了有目的、有计划、系统化的阶段，还建立了大规模的抗菌素制药工业。统计资料显示，今天人类的寿命较上世纪初增加了近20岁之多，其中约有10岁得益于抗生素的广泛使用。进入20世纪60年代后，人们从自然界中寻找