药物临床试验与Meta分析(1)

1药物临床试验与Meta分析张昊•睡眠不足会导致肥胖吗？–2004年开展的研究表明，每天睡眠时间不足5小时的成年人体内“饥饿激素”的水平会较常人高出15%，这会导致他们拥有较高的食欲。•普通感冒应该使用抗生素治疗吗？•吡格列酮会增加膀胱癌的风险吗？我们需要一篇文章将所有信息综合在一起，帮助我们做出决策主要内容•药物临床试验•系统综述和Meta分析药物临床试验•药物临床试验定义•临床试验的设计•临床试验的分期•临床试验的基本原则•临床试验结论的解释药物临床试验定义•临床试验clinicaltrial–在医院或其他医疗环境下进行的实验，研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。–个体分组试验–常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。药物临床试验定义•按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。•目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。临床试验的设计1.明确实验研究目的2.确定研究因素（干预措施、强度）3.选择研究对象（明确纳入、排除标准）4.估计样本含量（有效率、疾病的发生率）5.确定实验结局和观察（观察期限、结局变量）6.主要评价指标（计数指标、计量指标）临床试验的分期•Phase0微剂量，10-15志愿者•PhaseI20-50耐受与代谢•PhaseIIRCT，20-300疗效与安全性–IIA评价需要的剂量–IIB评价某种剂量的功效•PhaseIIIRCT，多中心试验300-3000•PhaseIV上市后监测试验：药物警戒临床试验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。临床试验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法对照类型：有效对照/标准疗法对照安慰剂对照临床试验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)单盲双盲三盲临床试验的基本原则研究设计者研究者研究对象治疗收集分析人员临床试验的基本原则研究设计者研究者研究对象治疗收集分析人员单盲(singleblind)临床试验的基本原则研究设计者研究者研究对象治疗收集分析人员双盲(doubleblind)临床试验的基本原则研究设计者研究者研究对象治疗收集分析人员三盲(tripleblind)临床试验结论的解释•临床研究结论都可能存在着两种情况真实有误系统评价与META分析1.偏倚2.机遇第二部分系统综述和Meta分析•概述•步骤•质量评价•发表偏倚•总结评价概述系统综述（systematicreview）是一种按照一定的纳入标准广泛收集关于某一医疗卫生问题的研究，对纳入研究进行严格的质量评价，并进行定量合并分析或定性分析，以对该问题进行系统总结的研究方法。Meta分析（Meta-analysis）如果有相当数量的研究，其特征基本一致（相同的研究对象，相同的治疗，相同的观察终点），这些不同研究的结果可以应用数学的方式综合成一个大的研究。概述•Meta-分析是系统评价中一个可选择的部份Meta-分析系统评价系统综述和Meta分析的功能•定量综合•提供系统的、可重复的、客观的综合方法•通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值Meta分析方法及步骤•选题–重要性–争议性–创新性–问题清楚、回答明确–有合适的原始论文关键环节制定计划书系统评价/Meta分析的题目背景资料（国内外现状）明确研究目的制定资料收集方法和策略：尽可能全面选择合格文献的标准：范围适当评价文献质量的方法提取和分析数据的方法：基线、方法学质量及结果•四个要素：Patient/Population（研究对象的类型）Intervention（研究的干预措施）Comparativeintervention（研究的设计方案）Outcome（主要研究结果）文献检索•原则多途径、多渠道、最大限度•途径利用多途径广泛收集资料–多种电子资源数据库–临床试验登记系统–参考文献的追溯–注意：未正式发表“灰色文献”（Greyliterature）数据库的选择•证据数据库–Cochranedatabaseofsystematicreview•原始文献数据库MEDLINEEMBASEWebofScience选择文献根据事先拟定的纳入和排除标准标准过严（同质性好、文献数量少）和标准过宽（文献数量多、同质性差）都会给研究带来不便，因此需找到合适的标准。如果文献有疑问，待联系原文作者获得相关或分析评价后再作取舍。ExcludeNotsureIncludeExcludeInclude阅读标题和摘要排除可能符合纳入标准者对照纳入排除标准排除不肯定合格者纳入排除补充信息纳入收集医学研究资料阅读全文•例如：静脉滴注硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期死亡率？对象：急性心肌梗死患者干预措施：静脉滴注硫酸镁与安慰剂比较主要研究结果：35天内的死亡率设计方案：RCT排除：口服硫酸镁、静脉滴注硫酸镁与其他药物进行比较、结果为心肌梗死后35天以后的死亡率、非RCT的文献评价文献质量（重点内容）•为什么要评价文献的质量–使用低质量方法可改变研究的结果–Meta-分析中纳入低质量研究有可能夸大治疗效果评价文献质量•不同设计方案有不同的评价原则•RCT质量评价的Jadad量表–记分为1～5分(3-5分视为高质量）•描述随机的方法•盲法•退出与失访恰当2分不清楚1分不恰当0分Meta分析的数据分析过程二分类变量资料•Oddsratio(OR)•Relativerisk(RR)•Riskdifference(RD)Riskratio(relativerisk)治疗组的事件危险度Risk=119/164=0.726对照组的事件危险度Risk=130/164=0.793Riskratio=0.726/0.793=0.92RR=Riskontreatment÷Riskoncontrol有病痊愈合计治疗组11945164对照组13034164合计24979328Oddsratio治疗组的事件机会=119/45=2.64对照组的事件机会=130/34=3.82Oddsratio=2.64/3.82=0.69OR=Oddsontreatment÷Oddsoncontrol有病痊愈合计治疗组11945164对照组13034164合计24979328研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重一条短横线代表一个试验结果的可信区间(CI)无效应线(OR=1)所有纳入研究的综合结果异质性检验异质性（Heterogeneity）：研究结果间的变异目的：了解各独立研究结果合并的合理性（可合并性）异质性识别•通过森林图•通过统计检验识别异质性–用Chi-square（x2）检验•P0.10肯定没有异质性•P0.05肯定有异质性•I2：异质性的定量分析发表偏倚（Publicationbias）发表偏倚：有统计学意义的结果比无统计学意义的研究更容易投稿和被发表。使Meta分析过分夸大治疗效应量或危险因素的关联强度导致临床个体治疗与卫生决策的失误针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析总结报告，解释系统评价的结果结果解释，系统评价的论证强度局限性讨论对医疗和研究的意义软件：revman5.0谢谢关注