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药物临床试验方案设计南京中医药大学附属医院蒋萌临床试验分期的概念•有逻辑、有步骤的过程•由小到大、由模糊到清晰、由探索到确证•相互印证、相互渗透•不是一个分割的概念•不是一个必需的模式•不是一个固定的顺序ICH对临床试验分期的论述•人体药理学•疗效探索•疗效确证•临床应用人体药理学-研究目的评价人体耐受性药物动力学以及药效学药物代谢和药物相互作用药物活性人体药理学-研究类型耐受性试验药动学和/或药效学试验药物相互作用研究疗效探索-研究目的目标适应症为后续研究的给药方案为疗效确证研究的设计、观察指标、方法学提供依据疗效探索-研究类型小范围的精选人群中进行的相对短期的探索试验剂量/效应探索试验疗效确证-研究目的疗效确定安全性评价受益/风险评估量效关系确立疗效确证-研究类型扩大的随机对照的疗效确证试验安全性研究剂量/效应研究死亡率/发病率研究临床应用-研究目的改进对普通人群、特殊人群、和/或特殊环境中的受益/风险的认识发现较少见的不良反应改进剂量临床应用-研究类型其他治疗终点研究安全性评价死亡率/发病率研究药物经济学研究Ⅱ期临床试验•治疗作用初步评价阶段•目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据•研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。Ⅲ期临床试验•治疗作用确证阶段•目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。•具有足够样本量的随机盲法对照试验。Ⅳ期临床试验•新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。小结药物临床试验的各期研究目的不同Ⅱ期临床试验为探索性试验Ⅲ期临床试验为验证性试验Ⅳ期临床试验为临床应用的再评价Ⅱ期临床试验方案设计研究背景（研究依据）•研究药物研制的背景•药物的组方、有效部位或有效成分等•适应病症•临床前药理和毒理•国内外临床研究现状•对人体可能的不良反应、危险性和受益情况试验目的•目标适应症：可以设计１～２个适应病症•给药方案探索：不同的剂量组进行量效评价；或在基础治疗的基线上的试验药物的疗效评价；或几种药物联合应用的疗效评价等。•研究的设计、观察指标、方法学探索•初步的安全性评价试验目的设计存在问题•仅根据临床前资料确定剂量，依据不充足•探索重点不突出设计类型•总体设计形式•设计类型•随机。•盲法•对照•样本量设计类型－总体设计形式例如分层区组随机、双盲、阳性平行对照、多中心；差异性检验（优效性、非劣效性）设计类型－类型平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计设计类型－随机完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组制定随机的统计软件和方法设计类型－盲法单盲（第三方评价）、双盲（双盲双模拟）两级盲法设计：第一级：两处理组对应的代号（A、B，或1、2）第二级：A、B，或1、2对应的组别两级盲底的保存和揭盲条件应急信件的定义和破盲条件等设计类型－对照原则：公认有效（国家标准、以往的研究资料），同类可比（药物的组成或成分、药理作用、给药途径）选择对照药的理由（根据以往的资料）。安慰剂对照要符合伦理学原则设计类型－样本量计算：应根据试验的主要目标来确定，根据主要指标进行计算。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误等、20％的脱落率等规定：《药品注册管理办法》病例选择•诊断标准•纳入标准•排除标准•病例剔除标准•终止病例标准•终止试验标准病例选择－诊断标准原则：公认、先进、可行（国际、国内专业学会标准；SFDA、国家中医局等权威机构颁布标准；权威教材；权威专著）西医病症诊断标准西医病症分期、分型、分级标准中医病名标准：无西医对应的病症中医证候诊断标准症状分级量化标准：权重、主次；量表；病例选择－纳入标准符合西医病症和/或中医证候诊断标准。西医病症病因、病程、分期、分型、分级的规定年龄、性别规定签署知情同意书病例选择－排除标准鉴别诊断病症。和适应病症的伴随症状或合并病症。如糖尿病合并肾衰等妊娠或哺乳期妇女过敏体质或对本药成分过敏者合并心、脑血管，肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者病例选择－病例剔除标准病例选择不符合纳入标准，符合排除标准。未曾使用试验用药在随机化之后没有任何数据。资料统计分析前，由统计人员及主要研究者讨论判断病例是否剔除病例选择－终止病例标准出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止该病例临床试验者病程中病情加重，或试验中出现了其他影响试验观察的病证，根据医生判断应该停止临床试验者。作无效病例处理临床试验方案实施中发生了严重偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出临床试验的要求者治疗方案•试验用药名称、生产单位、规格、批号、储存条件•试验用药分配方法•治疗方法•药物保存与回收•合并用药治疗方案－治疗方法基础或标准治疗方案分组治疗方案用药方法、剂量、疗程洗脱期（导入期）的规定随访的规定（随访的目的、周期、对象、指标、方式等）治疗方案－合并用药如有合并用药应对合并用药的类型、用药条件、记录等进行规定观察指标•一般记录项目•生物学指标•诊断指标•疗效指标•安全性观察指标•试验评价指标观测时点观察指标－疗效指标中间指标和终点指标单一指标和复合指标（量表）主要疗效指标和次要疗效指标。全局评价指标（客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标）不良事件的观察•一般记录项目•生物学指标•诊断指标•疗效指标•安全性观察指标•试验评价指标观测时点疗效与安全性评定标准•疗效判定标准：公认（提供参考依据）、合理。•疾病疗效评定标准：•证候疗效评定标准•指标疗效•安全性评价标准试验的质量控制与保证•实验室的质控措施：制定方案中特殊的标准操作规程和质量控制程序，如理化检查、影像学检查等•临床试验前培训：培训内容、一致性检验等•提高受试者依从性的措施•质量控制和质量保证系统：各方职责数据管理•数据记录•CRF审核•数据库的建立方法•数据库数据录入方法•数据的清理•数据的盲态审核•数据库锁定等程序的规定统计分析•统计分析计划书与统计软件•分析数据集的选择：全分析集、符合方案集、安全集•统计分析内容•统计分析方法伦理原则•伦理审查•受益与风险•招募受试者方法•受试者的医疗和保护•受试者隐私的保护•知情同意的过程•总结与资料保存•任务分配，预期进度•参考文献Ⅲ期临床试验方案设计定义•当把论证或确定治疗利益作为首要目的时，即Ⅲ期临床试验的开始试验目的•在Ⅱ期研究的基础上，明确适应病症、确定给药方案，筛选观察指标。明确重点观察的安全性指标试验设计•样本量至少300或根据统计学要求•一般选择阳性对照。随机盲法病例选择•对受试人群范围扩大。如疾病的不同阶段、不同程度的人群；甚至不同年龄的特殊人群等治疗方法•一般情况下，应和临床给药方案相同•合并用药的用药研究•预计长期服用的药物，药物延期暴露的试验通常在Ⅲ期进行。Ⅳ期临床试验方案设计定义•药物获准上市后进行的临床研究试验目的•药物的相互作用•疗效性的进一步确证（死亡率或发病率的研究、流行病学研究等）•安全性试验设计•根据研究目的可以采用多种设计方法•我国规定至少2000例以上的研究