药物代动力学

第二章药物代动力学组织器官游离型药结合型药吸收排泄生物转化药物的体内过程药物的体内过程跨膜转运吸收分布生物转化排泄转运的类型主动转运简单扩散易化扩散滤过需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆浓度差转运需要载体饱和性竞争性易化扩散顺浓度差转运不消耗能量不需要载体无饱和性无竞争性简单扩散顺浓度差转运不消耗能量是分子量较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。如药物从肾小球的滤过。滤过离子障(iontrapping)大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体内有不同程度地解离，非解离型药物亲脂性高，易通过细胞膜；解离型药物亲脂性低，不易通过细胞膜。体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱酸类药物pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值。弱碱类药物膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较例：某弱酸性药物pKa=5.4分子型离子型药物总量（分子型+离子型）血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001pH和pKa决定药物分子解离多少一般的规律是弱酸性药物在酸性体液中(胃中)解离少,容易通过细胞膜,即可被吸收。弱碱性药物在碱性体液中(小肠)解离少,容易通过细胞膜,主要在小肠吸收。吸收•定义：药物自用药部位进入血液循环的过程•意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关常见的给药途径胃肠道给药有：口服、舌下及直肠给药等。胃肠道外给药：有静脉、皮下、肌肉注射，吸入、皮肤给药等静脉注射无吸收过程。皮下或肌肉注射给药只通过毛细血管壁即可被吸收。吸收途径口服给药先通过胃肠粘膜，大部分仍在肠中吸收，经过毛细血管，首先进入肝门静脉。有一些药物在通过肠粘膜及肝脏时经肝脏灭活代谢使其进入体循环的药量减少，称为首过消除。首关消除舌下、直肠给药由于接触面小，吸收少而不规则，但由于不经过肝门静脉，无首过消除作用。吸入给药经肺泡上皮吸收，其表面积很大，吸收挥发性药物或气体非常迅速。完好的皮肤除少数脂溶性极大的药物能吸收，多数药物不易从此吸收。近年来有许多促皮吸收剂出现（如氮酮）与药物制成贴皮剂，以达到较持久疗效，如硝酸甘油贴皮剂。分布•定义：药物通过血液循环到达各组织器官的过程•影响因素：血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）血浆蛋白结合DD+PDP•临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）血浆蛋白结合[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP可逆性:结合量与D、PT和KD有关可饱和性DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性•在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收.•在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除.•两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，例如：保泰松+双香豆素→出血不止磺胺类置换体内胆红素→使新生儿产生核黄疸•血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒局部器官血流量与再分布以肝、肾、脑，心血流量多IV硫贲妥钠：（再分布）先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）组织细胞结合•药物与某些组织具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，如碘主要集中在甲状腺，钙沉积在骨骼。体液pH与药物pKa胞内pH7.0,胞外pH7.4弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再肾排出血脑屏障(blood-brainbarrier)由血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑三种屏障。药物较难穿透。故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。胎盘屏障(placentabarrier)通透性与一般毛细管无显著差别，几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。血眼屏障(blood-eyebarrier)房水、晶状体、玻璃体的药物浓度低于血液。滴眼液最适于眼部用药。代谢药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变，利于从体内排出体外，这个过程称为代谢，也称生物转化。药物经过代谢作用后作用一般均降低或完全消失，但也有经代谢后药理作用或毒性反而增高者，所以不能说代谢过程就是解毒过程。Ⅰ相反应：氧化、还原、水解使多数药物灭活Ⅱ相反应：结合使药物极性增加生物转化分两步肝药酶（微粒体细胞色素P-450酶系）•是生物转化的主要酶•选择性低、活性有限、个体差异大•易受药物诱导或抑制（诱导剂、抑制剂）排泄药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排除体外的转运过程。肾，胆汁，乳汁，肺，唾液．．．•肾脏是主要排泄器官。只有那些经过生物转化的极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出。•碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄。•被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去。消化道排泄肝肠循环•经胆汁排入肠腔的药物部分可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环，称为肝肠循环。•乳汁排泄：哺乳婴儿可能受累。•唾液、汗液、泪液排泄：很少。•头发和皮肤排泄：有毒金属的检测。肺脏•是某些挥发性药物的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。药物消除动力学一级消除动力学n=1dC/dt=-kC零级消除动力学n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度dC／dt=-k1C0积分得：Ct=C0e-kt取自然对数：InCt=lnC0–kt换成常用对数：logCt=logC0–k/2.303t=logC0/Ct2.303/k若Ct=1/2C0，t即T1/2：T1/2=22.log303/k=0.3012.303/k=0.693/k一、一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比特点•半对数坐标上的时量曲线为直线,斜率为Ke•消除速度与C相关，恒比消除•t1/2恒定•大多数药物按此消除当机体消除功能正常，用药量又未超过机体的最大清除能力时，绝大多数药物都按一级动力学消除。线性动力学过程常规坐标图半对数坐标图零级动力学当n=0时，dC/dt=-KC0=-K将上式积分得:Ct=C0—Kt,C0为初始血药浓度，Ct为t时的血药浓度，以C为纵座标、t为横座标作图呈直线,斜率为-K.•当Ct/C0=1/2时，即体内血浆浓度下降一半（或体内药量减少一半）时，t为药物消除半衰期(half-lifetime,t1/2)。•按公式1/2C0=C0–Kt1/2，t1/2=0.5C0/K当机体消除功能低下或用药量超过机体的最大清除能量时，药物按零级动力学消除.非线性动力学过程零级动力学消除的特点：•（1）药物血浆半衰期不是固定数值,随着血药浓度C0而缩短。•（2）消除速度与C无关，恒量消除混合动力学消除Km为米氏常数，是在50%最大消除速率时的药物浓度；C为药物浓度。当Km》C时，消除能力远大于药物量时，即mKCVdtdC.maxemkKVmax成为一级动力学消除。当C》Km时，药物量超过消除能力时，按零级动力学消除。maxVdcdCCKCVdtdCmmax多次给药（1）稳态血药浓度目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-maxMTCCss-minMEC稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关半衰期,t1/2是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除时t1/2=0.693/Ke一次给药后，经5个t1/2后体内药物基本消除连续恒速给药每隔一个t1/2给一次药A————————————————————t1/2数累积量消除量剩余量1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2%A———————————————————生物利用度(F)•定义：经肝脏首关消除后药物被吸收进入体循环的相对量和速度（A/D×100%）二、清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=A/AUC表观分布容积,Vd•一次静注并分布平衡后，按C计算的该药应占的血浆容积Vd=A/CVd不是药物在体内的实际分布容积•负荷量,DL:可立即达到有效C的药量•维持量,Dm:用于维持有效Css的药量•当τ=t1/2时，DL=2DmTimeTimeLogConcentration三、负荷量（Loadingdose）•掌握药物在体内跨膜转运的规律和影响因素，首过消除、血浆蛋白结合、肝药酶及肾脏排泄的意义和影响因素，零级一级动力学的特点和基本参数的概念