药物代谢动力学(药动学)

第三章药物代谢动力学（药动学）第一节药物的体内过程第二节药物的速率过程教学目标目的要求熟悉药物跨膜转运与体内过程的关系,正确理解药物的时效和时量曲线、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、一级和零级动力学等参数和概念,掌握药物的生物转化和血浆半衰期的含义与意义讲授重点1.药物的跨膜转运:被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。2.吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。3.基本参数及概念:生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。4.药物消除动力学:零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化:经5个t1/2血药浓度达稳态坪值;首次负荷剂量。讲授难点药动学的基本参数3药动学研究内容：体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内过程吸收分布代谢排泄第二节药物的体内过程药物通过的细胞膜的方式被动转运载体转运易化扩散、主动转运简单扩散脂溶性扩散滤过水溶性扩散被动转运主动转运细胞膜细胞外细胞内（一）滤过水性信道（二）简单扩散（脂溶扩散）影响因素：理化特性、极性、解离度、脂溶性、pH、分子量离子型药－－－离子障（iontrapping)药物通过的细胞膜的方式当体液的pH值发生微小的变化时，对弱酸或弱碱药物的解离度（脂溶性）有显著影响。意义：1.了解药物在胃肠道吸收的难易。2.可推测药物在体内的分布情况。3.改变体液的pH，以改变药物的解离度，以达到加速药物转运之目的。1.转运情况弱酸性药物易由酸侧移向碱侧，弱碱性药物易由碱侧移向酸侧。2.扩散平衡后转运规律（膜两侧的pH不同）弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧，弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧。临床意义：1.弱酸性药物易自胃吸收，弱碱性药物易自肠吸收。2.弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液3.碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。4.生物碱易自胃（pH0.9～1.5）乳汁（pH6.6～6.9）排泌5.pKa3～7.5的弱酸性药物pKa7～10的弱碱性药物受pH影响较大。一、药物的吸收吸收：指药物从给药部位进入血液循环的过程（一）给药途径1、口服（po）首关消除有些药物首次通过肠粘膜、肝脏时就发生转化，使进入体循环的药量减少.舌下及直肠给药2、吸入3、局部用药4、注射给药肌内注射（im）皮下注射（sc）静脉注射（iv）静脉滴注（ivgtt）动脉注射（ia）；鞘内注射无吸收过程（二）其他因素1、药物的理化性质2、药物的剂型3、吸收环境二、分布药物的分布：指药物从血液循环进入细胞间液及细胞内液的过程影响药物分布的因素有：（一）体液的PH值和药物的理化性质（二）药物与组织的亲和力（三）局部器官的血流量（四）药物与血浆蛋白结合率（五）体内屏障组织药物与血浆蛋白结合的特点可逆性：结合后药理活性暂时消失，暂时“储存”于血液中结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换具饱和性1.血脑屏障（BBB）体内屏障2.胎盘屏障3.血眼屏障三、生物转化（代谢）药物的代谢：指药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化。主要代谢部位：肝脏（一）药物代谢方式I相：氧化、还原或水解II相：结合I相反应结果：1.多数药物被灭活；2.少数药物活性增强；3.少数药物毒性增加。II相反应结果：水溶性增强，易于排出。1.专一性酶：AchE；MAO等2.非专一性酶：肝脏微粒体细胞色素P-450，又称肝药酶(CYP450)（三）药物代谢酶的诱导与抑制1、肝药酶诱导剂:苯巴比妥、苯妥英钠；2、肝药酶抑制剂:西咪替丁、异烟肼。（二）药物代谢酶系：四、药物的排泄药物的排泄是指药物的原形或其代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程。肾是主要的排泄器官，胆道、肠道、肺、乳腺、唾液腺、汗腺、泪腺及胃也可以排泄某些药物。共同规律：1、多数药物的排泄属于被动转运2、排泄物可以是水溶性代谢物，也可以是在体内未经转化的药物原形3、药物在排泄器官中浓度较高时既有治疗价值，同时还可造成某中程度的不良反应4、这些排泄器官功能不全时，药物排泄速率减慢肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收（一）肾排泄1.肾排泄药物的方式2、肾排泄药物的特点（1）尿药浓度高（2）尿药重吸收（3）竞争抑制现象肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药物竞争抑制的药物丙磺舒青霉素萘普生水杨酸类丙磺舒保泰松吲哚美辛双香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松青霉素3、影响肾排泄药物的因素（1）肾功能（2）尿液PH值3、肠道排泄4.肺排泄：某些挥发性药物5.其他排泄途径：乳汁、胃液、唾液及汗液。第二节药物的速率过程药物在体内转运或转化过程中，始终伴随着药物体内浓度随时间变化而变化的过程。一、血药浓度变化的时间过程（一）时量曲线（二）时量曲线的意义1、时量曲线的形态2、时量曲线的时间段3、曲线下面积（AUC）二、药动学的基本参数（一）生物利用度1、概念非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血循环的药量占所给总药量的百分率。D为给药剂量，A为进入体循环的药量。%100DAF相对生物利用度：绝对生物利用度F=AUC血管外给药AUC静脉给药X100%F=AUCAUC受试试剂标准制剂X100%2、意义（1）F是评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标（2）绝对F可评价同一药物不同给药途径的吸收程度（3）相对F可评价药物剂型对吸收率的影响，可反映不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品的吸收情况（4）F还反映药物吸收速度对药效的影响（二）、表观分布容积（Vd）1、概念当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积dede0kp,VCLVACAKRECAVd＝故＝＝按2、表观分布容积意义1）可计算产生期望药物浓度（C）所需要的给药剂量2）可估计药物的分布范围Vd大－－周边室Vd小－－中央室（四）消除动力学1、一级消除动力学（1）单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，也称为定比消除。（2）、一级动力学消除特点：1）药物的消除以恒定的比例进行。2）消除速度与C0有关。3）半衰期恒定，与C0无关。4）曲线：普通坐标为凹型曲线；纵坐标为对数时呈直线。2、零级消除动力学不论血浆药物浓度高低，单位时间消除的药量不变。也称为定量消除。零级消除动力学特点：1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。2.药物的消除是以恒定的剂量消除。3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。4.消除速度与C0无关。5.半衰期不恒定，随C0变化。6.曲线：普通坐标为直线；纵坐标为对数时呈凸型曲线。（五）消除半衰期（t1/2)血浆药物浓度下降一半所需要的时间半衰期(halflife,t1/2)临床意义：1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间的依据；3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.估计药物的体存量：⑴一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％)⑵连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css)（六）血浆清除率（CL）即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用L·h-1（也可用ml.min-1，）或按体重计算L.kg.h-1。CL=AAUC0→∞一、维持量（七）稳态血药浓度给药速度＝CLXCSSF给药速度＝CLX靶浓度F二、负荷量（loadingdose)稳态血浓度(Css)=FDCLτ多次给药的稳态血浆浓度首剂加倍的量1.分次给药，4~5个半衰期达Css。2.静脉滴注，曲线无波动，4~5个半衰期达Css。3.负荷剂量（首剂加倍），第一个半衰期达Css。5.给药τ不变,每次D愈大,血药浓度波动愈大,CSS愈高,否则反之,但达CSS时间不变.4.将第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维持Css。Ass=CssVd===1.44t1/2RARAkeRA0.693/t1/26.D不变,给药τ愈短,血药浓度的波动愈小,CSS愈高,但达CSS时间不变,否则反之.7.单位时间内用药总量不变,给药间隔时间愈短,血药浓度的波动愈小,否则反之,但CSS不变,达CSS时间不变.