药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics内容提要第一节药物分子的跨膜转运滤过简单扩散载体转运第二节药物的体内过程吸收分布代谢排泄第三节房室模型第四节药物消除动力学一级消除动力学零级消除动力学第五节体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积多次给药的稳态血浆浓度第六节药物代谢动力学重要参数半衰期清除率表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化维持量负荷量教学基本要求掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第一节第二章DrugTransport药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散滤过简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散1．简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关酸性药(Acidicdrug):HAH++A碱性药(Basicdrug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=[H+][A][HA]pKa=pH-log[A][HA][A][HA]10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pHA+H+HAHAH++A[A][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2=105[A][HA]10pH-pKa==104-2=102总量100001总量101某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问题肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。2.滤过（Filtration）毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过3．主动转运(Activetransport)逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：4．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特异性载体Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二节从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠1．吸收(Absorption)胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=面积通透系数厚度首过消除(Firstpasseliminaiton)代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物（2）肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤吸收快而全（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2)（4）经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction.EffectiveTOXIC+DrugBwith94%bound90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障（Placentalbarrier）3.代谢（生物转化)Metabolism,Biotransformation代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾PhaseI药物结合药物无活性活性或药物亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6细胞色素P450单氧化酶系药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等自身耐受性(引起耐药)交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章第三节一、单次给药0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMECCss-maxMTCCss-minMEC需4-5half-life药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%药物消除动力学EliminationKinetics第二章第四节体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级低浓度(10mg/L):一级高浓度(10mg/L):零级混合速率动力学药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics第二章第五节血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL）体内药物总量和血浆药物浓度之比Vd＝D／C三、表观分布容积（Volumeofdistribution）设想药物均匀分