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中药制剂检验第一节概述中药制剂是根据中医药理论和用药原则，由单味或多味中药材（中药浸出物、提取物）按规定的处方和方法加工而成的单方或复方制剂。中药制剂分析是以中医药理论为指导，运用现代分析理论和方法研究中药制剂质量的一门应用学科。中药制剂分析的对象应该是制剂组方中起主要作用的有效成分、毒性成分、或影响疗效的化学成分，对其做出定性、定量等各方面的评价。注意：中药制剂必须是以中医药基础理论和用药原则为指导制成的单方或复方制剂。中药的成方制剂又称为中成药。1、中药市场混乱同物异名同名异物（30多种，鳞毛蕨科、蹄盖蕨科、紫萁科、乌毛蕨科）贯众二、中药制剂分析的特点（一）有效成分的难确定性同物异名现象严重：重楼为百合科.的根茎又名七叶一枝花、蚤休、草河车。拳参为蓼科.的根茎又名草河车。2.中药材质量的不稳定性生长环境、采收季节及部位差异麻黄东北→西北（-）麻黄碱含量↑（+）麻黄碱含量↓GAP中药材生产质量管理规范益母草水苏碱营养期含量最高益母草碱营养期含量最低薄荷脑秋季叶变黄时含量最高丹参酮11、12月份含量最高3、五倍子鞣质（＞70%）槐米芦丁（＞20%）长春花长春新碱（百万分之一）美登木美登木碱（千万分之一）各种有效成分在中药中含量相差悬殊（二）中成药化学成分的多样性、复杂性。1）由多味中药组成的复方制剂，其化学成分极为复杂多样。2）中药制剂由多种单味药材组成，所含化学成分相互影响。3）各种化学成分在中药中的含量相差悬殊。（三）中药组方的规律性中药制剂严格按照中医理论和用药原则而组方的。首先进行组方分析，随方决定测定主药，选择合适的检测指标，是目前质量分析方法的特点之一。在进行质量分析时首先以中医理论和用药原则为指导，进行组方分析，按功能主治分出主、辅、从、次药味和药群，选择某合适的化学成分为指标来说明其与质量的关系。（四）各成分含量的差异性各种化学成分在中药中的含量相差悬殊。在分离和检测中，要采取的分析方法要具有较好的灵敏度。（五）剂型的多样性剂型的多样性决定了方法的多样性，所以在制剂分析中大多需要进行提取、分离、净化等繁琐的预处理，以排除干扰。（六）分析方法的先进性中药制剂的复杂性决定了分析的方法必须有专属性强和灵敏度高的特点，所以，中药制剂分析的方法主要是运用先进的科学技术手段来进行。二、影响中药制剂质量的因素(一)原料药材的品种、规格、产地、药用部位、采收季节、加工方法的影响。所以，原料药在投料前要进行真伪鉴别和含量测定，合格后方可投料。才能保证中药制剂的质量。(二)炮制方法的影响（三）生产工艺的影响(四)中药制剂的包装、贮藏、保管的影响。中药制剂分析特点①化学成分多而复杂②质量受多种因素影响③易吸潮、染菌、有效成分常不稳定④有效成分含量一般较低中药制剂分类1.液体制剂①合剂与口服液②酒剂和酊剂2.半固体制剂①煎膏剂②浸膏剂和流浸膏剂3.固体制剂丸剂、散剂、颗粒剂(冲剂)、片剂、胶囊剂三、中药指纹图谱定义：中药指纹图谱是指某些中药材或中药制剂经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示其化学特征的色谱图或光谱图。特点：主要用于评价中药材以及中药制剂半成品质量的真实性、优良性和稳定性。“整体性”和“模糊性”为其显著特点。整体性：将指纹图谱作为一个整体来分析和比较它的综合特征以达到鉴别的目的。模糊性：强调分析、比较指纹图谱的相似性，而不是完全相同。是一种综合的、量化的色谱鉴别手段。分类：狭义的中药指纹图谱是指中药化学(成分)指纹图谱，广义的中药指纹图谱则可按应用对象、测定手段进行不同的分类。按应用对象分类中药指纹图谱可用于中药制剂研究、生产过程的各个阶段，按应用对象来分类，可分为中药材指纹图谱、中药原料药(包括饮片、配伍颗粒)指纹图谱和中药制剂指纹图谱。如分得更细，还可包括用于工艺生产过程中间产物的指纹图谱。但是对于某一种中药材的指纹图谱，需要有大量的数据积累，才能制定合理的相似性标准。按测定手段分类中药指纹图谱按测定手段可分为中药化学(成分)指纹图谱和中药生物指纹图谱。中药生物指纹图谱主要是测定各种中药材的DNA图谱，由于每个物种基因的唯一性和遗传性，中药材DNA指纹图谱可用于对中药材的种属鉴定、植物分类研究和品质研究。它对中药材GAP（良好的农业规范）基地建设、中药材种植规范(SOP)、选择优良种质资源和药材道地性研究极为有用。方法：薄层扫描（TLCS）、高效液相色谱（HPLC）、气相色谱法（GC）和高效毛细管电泳法（HPCE）等色谱法以及紫外光谱法（UV）、红外光谱法（IR）、质谱法（MS）、核磁共振法（NMR）和X—射线衍射法等光谱法。其中色谱方法为主流方法。HPLC、TLCS和GC已成为公认的三种常规分析手段。高效液相色谱法已成为中药指纹图谱技术的首选方法。随着HPLC—MS和GC—MS等联用技术的应用，中药指纹图谱技术更趋完善。甘草的HPLC指纹图谱中药指纹图谱建立的意义：中药及其制剂均为多组分复杂体系，因此评价其质量应采用与之相适应的，能提供丰富鉴别信息的检测方法，但现行的显微鉴别、理化鉴别和含量测定等方法都不足以解决这一问题，建立中药指纹图谱将能较为全面地反映中药及其制剂中所含化学成分的种类与数量，进而对药品质量进行整体描述和评价。这也正好符合中医药整体学说。在此基础上，如果进一步开展谱效学研究，可使中药质量与其药效真正结合起来，有助于阐明中药作用机理。总之，中药指纹图谱的研究和建立，对于提高中药质量，促进中药现代化具有重要意义。第二节中药制剂分析工作的基本程序中药制剂分析程序一般可分取样、测试样品溶液的制备和测定（包括定性鉴别、杂质检查、含量测定）等。（一）、取样1．供试品要具有代表性；原则是均匀、合理。2．严格按照规定的取样方法进行取样：一般应从每个包装的四角和中央五处取样，深度可达1/32/3处。取得的样品装入清洁、干燥、具磨口塞的容器或密封的塑料袋中，并注明品名、批号、数量、取样日期及取样人。3．抽取供试品的数量：各类中药制剂取样大致是至少够3次检验的用量。贵重药品可酌情取样。制剂（散剂、颗粒剂）一般取样100g，可从包装的上、中、下三层及周围间隔相等部位取样若干，将所得样品混匀，按〝四分法”取样。液体制剂（口服液、药酒、糖浆、酊剂等）一般取样200ml。同时须注意均匀取样。固体中成药（丸剂、片剂）成品取样一般为100g，压片后取样200片。丸剂一般取10丸。胶囊剂称取不少于20个胶囊，倾出其中的药料，称定空胶囊的重量，由总重中减去，即为胶囊内药料的重量。依标示量及供试量称取部分药料供分析。一般取样量为100g。注射液的取样，灌注、熔封，灭菌前后应经过两次分析。灌封前将注射液混合均匀，如液体取样原则取样，再按标示量及供试量分别取部分进行检验；经灭菌后的注射液须按原来的方法进行分析检验。已封好的安瓿，取样量一般为200支。其它剂型的中成药，可根据具体情况随意抽取一定数量，作为随机抽样。供试样品检验完毕，应保留一半数量作为留样观察。§2.中药制剂分析的一般程序取样(Sampling)样品溶液的制备(Preparationofsamplesolution)定性分析(Qualitativeanalysis)检查(Detection)定量分析(Quantitativeanalysis)原则(根据目标成分的理化性质或根据剂型而定)提取方法Extraction冷浸萃取回流超声波超临界提取(SFE)纯化Purification萃取、柱色谱法杂质检查制剂要求的检查项目一般杂质特殊杂质①灰分(总灰分和酸不溶性灰分)②重金属③砷盐④残留农药⑤微生物细菌（二）、供试品溶液的制备制备的原则：最大限度地保留被测成分的，除去干扰成分，并使被测成分达到分析方法检测限所需浓度。中药制剂供试品溶液的制备一般分为提取、分离、净化等过程。1.中药制剂样品的提取⑴浸渍法：样品置溶剂里，室温下浸泡一段时间的提取方法。适用范围：适宜植物性粉末；不宜动物性粉末特点：适宜易溶出的组分，适宜遇热不稳定的药物；费时（8～24小时）⑵回流法：样品置索氏提取器中，利用溶剂反复提取，提取效率高，溶剂少，遇热不稳定的有效成分不宜用此法；特点：1.加快溶出速度，省时2.适宜受热稳定的药物3.适宜较难溶出的组分⑶水蒸气蒸馏法：适用于具挥发性的可随水蒸气蒸出的组分的测定。麻黄碱、槟榔碱、丹皮酚、挥发油⑷微量升华法：适用于化学成分随加热升华，从制剂中分离出来的组分。⑸超声波提取法，样品置容器中，溶剂提取，效率高，一般样品30min内即可完成。2.净化方法⑴液-液萃取法:溶剂直接萃取、离子对萃取，操作繁，易乳化。⑵沉淀法：采用某些试剂沉淀杂质或沉淀待测成分。⑶蒸馏法：利用待测成分或其分解产物具有挥发性的特点，采用蒸馏法、收集馏液进行含量测定，必须明确测定成分的结构才可用此法。⑷色谱法（液-固萃取法），常用净化剂有三氧化二铝、氧化镁、硅胶、活性炭、大孔树脂、离子交换树脂、硅藻土、键合相硅胶C18、C8等。其中离子交换树脂、硅藻土、键合相硅胶C18、C8等目前有较多商品预处理柱，使用方便，操作简单，净化效率高。（二）供试品的分析供试品的分析包括鉴别、检查、含量测定。1.鉴别1）性状鉴别系指中成药的形状、颜色、气味等，凡药典收载品，在药典中均有规定，可按要求进行检查。2）显微鉴别因为含有中药原粉的中成药均保留中药材的显微特征。可以通过这些特征，对中成药进行鉴别。选择原则：1、应选有专属性的特征进行鉴别2、多来源的药材应选择共有的特征进行鉴别3）化学鉴别药典中常用的方法有：荧光法、显色法、沉淀法、微量升华法4）色谱鉴别纸色谱法、薄层色谱（应用最多Rf、颜色、荧光）、液相色谱（常与含量测定同时进行）、气相色谱（适用于含挥发性成分的药物等）。中药定性鉴别应选择其中主药（君药）、辅药（臣药）作为主要对象，其次应鉴别毒剧药及贵重药材。2．杂质检查按我国药典要求，中药制剂需要检查的项目da致可分为三类：1）污染型中成药一般杂质检查项目有：异物、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐等；卫生学检查：微生物细菌检查；以及有的产品要求农药残留量的检测。2）特殊杂质型原料药材掺假、有毒成分的限量检查。剂型的要求检查类型（制剂通则要求检查项目）中成药一般质量要求的检查有：挥发油测定、水分测定（固体制剂）、乙醇含量测定、总固体、相对密度、pH值（酊剂、药酒）、装量差异（片重差异）、崩解度（片剂、胶囊剂）、熔点测定、旋光度测定等。杂质检查的意义：水分——结块、霉变或有效成分水解灰分——控制药物本身及泥土、沙石等无机杂质砷盐——剧毒，常由除草剂、杀虫剂或化肥引入重金属——环境污染和使用农药引入残留农药——有毒⑴水分烘干法（不含或少含挥发性成分）甲苯法（含挥发性成分）减压干燥法（含挥发性成分贵重药）GC法⑵总灰分法和酸不溶性灰分总灰分的测定：已恒重的坩埚500～600℃供试品————炭化———灰化——恒重△酸不溶性灰分：+HCl已恒重的坩埚500～600℃供试品——过滤—————炭化————灰化△︱恒重⑶重金属硫代乙酰胺法：干法破坏、湿法破坏⑷砷盐碱融法破坏、湿法破坏后采用古蔡氏法或二乙基二硫代氨基甲酸银法和GC法测定。（5）残留农药1、总氯量的测定2、总磷量的测定（农药不明的样品）3、GC法（已知农药的样品）3.含量测定中成药含量测定所采用的方法除经典的重量法、容量法(包括中和法、容量沉淀法、络合滴定法、氧化还原法及非水溶液滴定法等)外，还可采用电位法、库伦滴定法、比色法、可见-紫外分光光度法、红外分光光度法、液相色谱法、薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法、双波长薄层扫描法等含量测定项目选定①先选君药或贵重药②如君药无法测定，再选臣药③有效成分或指标成分清楚的，可以测定其含量④成分类别清楚的，可测定某一类总成分的含量，如总黄酮、总生物碱、总皂苷等⑤所测成分应归属于某单一味药⑥检测成分尽量与中医用药功能主治相近⑦如确定无法进行含量测定的，可选适当溶剂，测定浸出物含量⑴化学分析法包括滴定分析法和重量法特点A、准确度、精密度高B、抗干扰能力差（2）分光光度法常用定量方法：1.对照法C