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-1-工业药剂学药物剂型设计药剂学专业研究生课程3学时-2-1.药物剂型设计1.1简介1.2课程目标1.3学习单元及达标要求1.3.1产品研发不同阶段的研究与综述1.3.2研发、生产中的重要因素及原则和传统剂型的质量保证1.3.3口服剂型1.3.4非胃肠道给药剂型1.3.5局部给药剂型及药物传递系统的设计1.3.6气雾剂产品1.3.7直肠及阴道用栓剂1.3.8新剂型及生物技术药物1.4作业1.5参考文献1.6编写者资料1药物剂型设计-3-1.1简介设计生产一个好的药物制剂，必须要能将药物的性质与剂型的性质较好的结合在一起，同时要满足质量控制的需要。整个过程由药物的研发和临床评价开始，经过药物的处方前研究，最后结束于一个合适的给药剂型，而该剂型的制造还须经过放大试验，至最终可以进行工业化生产。药物剂型设计是药学专业博士生必须完成的课程之一，本学习材料提供了一个学习提纲，详细阐述的课程设置的目的及所应达到的目标，同时也给出了很多有用的信息。1.2课程目的及达到目标本课程目的是使学生能够认识并理解药物传递系统的建立可以实现治疗的有效性，提高生物利用度，同时保证安全及兼顾美观。学生将学习开发一个药物剂型所要经历的不同阶段，这些阶段包括药物的临床试验，处方研究，生产，以及与各个阶段相关联的质量控制要求。此外，学生也将学习到用于生物技术药物的剂型以及靶向给药剂型。完成本课程后，学生应该对药物剂型产品研发的有一个深刻的理解，从而使他们能够通过自己创新的思维和科学的推理，设计并评价更新的制剂产品。1.3各学习单元之达标要求本课程分为以下三个学习单元，每个单元的达标要求及任务如下：1．产品开发的不同阶段的研究，2．制备各种传统剂型的一般处方因素和过程，以及开发、生产和质量保证中重要的原则，3．选择性和/或靶向性制剂以及生物技术产品。1.3.1产品开发的不同阶段的研究药物研发的第一阶段是在针对某个疾病的科学研究及试验的基础上组成一个研究团队，该团队致力于针对该疾病有效的新的化学实体的研究和开发。该研究团队人员组成是须来自于多个技术领域的，通常包括各个科学领域如化学、生物技术、物理学、统计学、医学、药理学、药剂学、生理学和微生物学等等。研究的主要目的是保证最终能生产出安全的药物，可以有效的预防、治疗疾病，减缓患者病痛。本次学习的从属目标为：1．能够从分子机制和生物学机制层面上了解病人和健康人群的区别。2．能够开发新的生物学实验方法3．能够对药物与机体相互作用而产生的物理的、化学的以及生理的反应有量化的理解，这将指导于新药的设计。4．能够理解药物的吸收、分布等体内行为。5．了解如何开发一个毒性低，疗效确切，对特定病理条件有高专属性的药物。6．了解如何开发一个有效同时经济效益可观的药物。(cost-effective的个人理解)-4-研究过程一般遵循一个一定的流程，流程以一个研究计划为起点，随后而进行的是实验室阶段的合成、药理毒理筛选、专利保护、临床前的I期和II期研究，以及临床III期的试验和注册。一个新药的开发预算大约为5亿美元，耗时约8到15年。研发成功的几率大约为八千至一万分之一，而如果还能取得市场成功则只有约25％。鉴于如此之高的成本，保证药物疗效及生产高效是研究工作的重中之重，而制剂研究开发的专业技能则是取得成功的必要条件。1.3.1.1本学习单元的目标及结果学生必须对药物设计、试验和成品的开发的不同阶段有广泛的了解，从而能够贡献于研发团队，并能参与评价研发过程的不同层面。本课程并不期望学生能够成为某特定方面的专家，但是她/他必须能掌握广泛的实际操作的知识。学生必须：1．理解新产品研发计划的核心方面。2．理解新产品研发过程的不同阶段并能阐述各阶段的核心内容3．理解处方和剂型研发的多层次的思路和途径，理解各种考虑必要。1.3.2各种传统剂型开发、生产和质量保证中重要的原则在进行一个传统的剂型开发前，学生必须考虑到：a.剂型选择的目的b.一般的处方c.专属的生产过程d.为保证产品质量而须做的注意措施和预试验e.质量控制试验以下为一些常用的传统剂型：1．口服剂型：1.1片剂、硬胶囊、溶液剂、乳剂、混悬剂、口服缓释制剂2．非胃肠道给药剂型2.1注射剂（小水针？injection?），大输液（largevolumeparenterals），注射用混悬剂3．局部给药制剂3.1油膏、乳膏和凝胶4．阴道给药剂型5．栓剂6．气雾剂（翻到这里我想骂人，这叫分类吗？）1.3.3口服剂型假定口服路线已经确定（非其他路径如透皮、直肠、非胃肠道等等.）（幸亏您解释，不然我以为口服路线是把药从眼睛里塞进去的呢！），那么确定选择口服途径给药，是根据以下几方面因素来确定：药物的物化性质、作用类型、治疗疾病类型、作用速度、作用时间和药动学参-5-数等等。口服途径给药的重点在于，所有的剂型均通过口服途径给药，在口腔、咽喉或胃肠道发挥局部药效或者通过口腔和胃肠道吸收后发挥全身药效。口服给药剂型按照剂型的物理状态可以分为两类，即：固体口服制剂（片、胶囊和粉末）和液体口服制剂（溶液、糖浆、乳剂和混悬剂）。口服剂型的开发可分为三步：1．剂型的选择2．处方及生产3．产品质量控制和评价（大象关冰箱也分三步，跟这个差不多）开发口服制剂产品必须了解该类剂型的相关性质（可能开发注射剂不用了解吧，闭着眼做就行了，或者可以找我们中国的药厂帮你们做哦）。本指导课程将有助于学生掌握该方面知识。1.3.3.1达标要求：口服制剂类型的选择学生必须能够就某一特定药物根据其处方前研究的数据对其适宜做成何种剂型给出观点。剂型的选择一方面要根据药效的需要（例如作用速度、作用时间长短、血药浓度和药动学参数），另一方面要根据药物的物化性质及剂型需要。物化性质的重点包括药物的性状（液体或固体），在一定湿度和温度条件下的溶解性（我猜是stability，或者是hydroscopicity吸湿性,该教授写的是solubility），嗅味，流动性以及可压性等。1.3.3.2达标要求：口服剂型的处方及生产就口服固体制剂而言（尤其是片剂），制备方法的选择和处方的组成有一定的关联。用于压片的混合物制备的基本要求就是要保证好的流动性和可压性，而用于充填胶囊的混合物必须有好的的流动性。（就是告诉你米要吃必须要先煮成熟饭一样）药物的相关性质有时会影响到口服固体制剂的制备方法的选择：如流动性和可压性，剂量大小和化学稳定性等等。而对于口服液体制剂，药物的溶解性、剂量大小和药物稳定性更是需要考虑的要素。药物和辅料的结合对于最终产品的物化性质有着关键的影响，很大程度决定了产品的最终质量和疗效。1．对于口服液体制剂，辅料的选择主要取决于两个方面：（1）保证药物最大的物化性质的稳定；（2）保证患者对产品的顺应性（如口味、颜色、均匀性等）。2．对于口服固体制剂，辅料的选择决定于以下几个因素如：产品所要达到的治疗类模式（速效or长效）。所选择的制备方法。所采用辅料制成的混合物或颗粒的流动性和可压性。好的片剂的生产不应出现诸如层裂、顶裂、粘冲等现象。总而言之，辅料的选择必须对最终产品的质量起到正面的作用。学生在考虑了所获得药物的处方前数据后，如适合做成口服剂型，则应该能够确定剂型的处方组成以及制备方法。在片剂制备过程中，他们也应该处方及制备工艺中可能出现的问题有深刻认识，并能提出补救的方案。-6-1.3.3.3达标要求：口服剂型的评价为了保证药物安全、有效和质量可控，对产品制备过程和最终产品进行质量评价都是必要的。对过程的评价旨在尽可能的发现并解决处方及工艺中存在的问题；而最终产品的评价是为了保证产品安全、有效、质量可控（中国式的说法，我觉的教授就是这个意思，只是他表达能力太差而已）。用于评价产品所要进行的试验应详尽涵盖产品物理性状的确定、含量的测定，以及与对照样品的比较（包括通过加速和长期稳定性考察得出的产品上市包装条件下的有效期）。从一个处方研究者的角度出发，我们应该牢固树立这样一个观点：好的产品质量是通过细致的实验室研究和严格的生产操作建立起来的，而不是检测出来的！（这句口号讲的不错，还用了全文唯一的感叹号。我猜是这个意思）学生必须能够对已选定的某剂型的进行过程评价。了解完成这些试验研究所需要的时间；能够对最终产品进行不同方面的评价，对试验结果进行分析并由结果得出相关的结论。1.3.4非胃肠道给药剂型（其实就是注射剂，我自己翻完复检才建立这个概念，丢人啊）药物的有效性，生物可利用性以及安全性可用于评价所有药物剂型，当然也包括了非胃肠道给药剂型。由于非胃肠道给药突破了机体屏障而能发挥更全面的疗效，例如给药直接绕过皮肤和粘膜等屏障，因此设计此类剂型时需要进行一些特殊的考虑。即：1．无菌2．无异物感和颗粒感（foreignparticle）3．无热源4．原料、溶剂及辅料的选择。原料、溶剂及辅料的选择是有一定限制的。许多原料的毒性和刺激性限制其不能用于制备非胃肠道给药的剂型，同样的原因pH值和等渗要求也是限制所在。5．包装材料的选择。由于与非胃肠道给药的药物紧密接触，且其水溶液剂型通常须高温灭菌（theproductaswatersolution，可能包括注射剂，滴眼剂），因此其包装材料对产品的稳定性及其与药物物化相容性非常重要。由于这些原因，不同的药典对无菌产品的包装材料均有相应的要求。6．产品必须无毒，无刺激，无致敏性。（干脆加上致畸，致癌，致突变得了）7．稳定性。药物和辅料大多数情况为呈溶液状态或者以各种状态存在于水溶液中，产品需经过诸如加热、离子化、辐射、气体灭菌等等，这些过程可能引起降解反应的发生，从而导致毒性、刺激性物质产生，一定情况下可能产生新的的污染。8．生理学因素，例如个体吸收、应激性等等（这里的irritation也许是这个意思吧）在产品的工业化生产过程、物流过程或应用过程中，所有的工作都是为了使产品的性质（安全，有效，质量可控加上上面那乱七八糟的8条）能够得以保持。（这句话的翻译也许足以摧毁我的自大，大概我想了5分钟，只能理解到这个程度了）。在生产过程中，这些性质必须要给予充分的考虑并通过处方、包装及贮藏的规定来实施体现。工业药剂师的职能便是尽自己所能并同产品开发部门团队共同合作来保证产品的各种性质。-7-就一个工业药剂师而言，其必须承担以下职能：z熟悉非胃肠道给药的各种剂型的处方组成。z熟悉剂型的特性及相应的质量控制要点为了达到学习目标，学生必须利用所给参考资料复习以前强调的重点的理论知识，从而能够在非胃肠道给药剂型的处方设计实践中熟练应用这些理论。1.3.4.1达标要求：非胃肠道给药剂型处方及应用中的药剂学和生物学因素的影响学生必须能够把影响非胃肠道给药剂型的处方和工艺的各种因素考虑进产品的开发过程中。1．药物和辅料的物化性质。2．对于原料和包装材料的要求。3．注射剂的体积（前面一个injection都没有，这里突然冒出来了？）4．制剂的应用目的。5．应用的途径及所涉及的生物药剂学参数1.3.4.2达标要求：非胃肠道给药剂型所涉及的各种具体制剂形式以及其要求和各自成分和性质学生必须知道基本的组成和性质，同时还有制备工艺以及各种供注射用剂型的要求，必须能够将这些知识灵活运用于产品的整个开发过程。1．注射溶液（Parenteralsolutions，WHATAGEEK!）2．注射用混悬液3．注射用乳剂4．冻干类产品5．大输液以下因素是尤其重要的：1．辅料及其应用的途径2．潜在毒性和刺激性3．pH值的作用4．稳定性5．灭菌法6．可允许的粒径或乳滴大小1.3.5局部药物传递系统的设计局部药物传递系统涵盖了一个很广泛的剂型范围。例如液体（溶液、乳液和混悬液），半固体制剂（油膏和糊剂）以及粉末。皮肤的重要功能就是防止外物的侵入人的机体，活性药物在皮肤中的浓度将影响治疗的效果，一些活性成分则要通过皮肤吸收从而发挥全身作用。局部给药制剂的有效性受到药物以下性质的影响：浓度、溶解度、分配系数、溶出速率（由药物的物理性质如粒径、比表面等决定）以及对于皮肤的透过性。第二个影响局部给药制剂-8-有效性的重要因素是皮肤的状态，如含水量、皮肤