药物制剂检验技术

第五章药物制剂检验技术概述药物制剂的目的？保证用法、用量之准确；增强药物稳定性；使用、贮存、运输方便；提高药物生物利用度；降低药物毒副作用等。概述制剂分析的特点？（与原料药的区别）符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂《中国药典》2010年版阿司匹林阿司匹林片鉴别三氯化铁试验；醋酸试验；红外光吸收图谱三氯化铁试验；HPLC图谱中主峰tR检查溶液澄清度；游离水杨酸（≤0.1%）；易碳化物；有关物质；干燥失重；重金属游离水杨酸（≤标示量0.3%）；溶出度；片剂项下有关各项规定含量测定酸碱滴定HPLC片剂注射剂酊剂栓剂胶囊剂软膏剂眼用制剂丸剂植入剂糖浆剂气雾剂膜剂颗粒剂口服溶液剂散剂耳用制剂鼻用制剂洗剂搽剂凝胶剂贴剂《中国药典》现行版二部共21种第二节一般制剂的分析一、片剂的分析片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂.第二节一般制剂的分析一、片剂的分析（一）外观性状•应完整光洁、色泽均匀、有适宜的硬度和耐磨性。色泽光洁度片形完整性硬度素片光亮度包衣片色泽均匀度包衣完整性第二节一般制剂的分析二、注射剂的分析是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。第二节一般制剂的分析（一）外观性状•溶液型：应澄明•混悬型：15μm以下•乳状液型：静脉用5μm第二节一般制剂的分析3.其他常规检查可见异物：50μm不溶性微粒：光阻法；显微计数法无菌检查细菌内毒素：鲎试剂法或热源：家兔法第二节一般制剂的分析三、胶囊剂的分析胶囊剂（capsules）系指将药物填装于空心胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂第二节一般制剂的分析三、胶囊剂的分析（一）外观性状•应完整光洁、不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂，（二）常规检查•检查装量差异和崩解时限。凡检查含量均匀度的，不再进行装量差异的检查。凡规定检查溶出度或释放度的，可不进行崩解时限检查。第二节一般制剂的分析•四、颗粒剂的分析•颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状的制剂；颗•粒剂可分为可溶颗粒剂、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒剂和控释•颗粒等。供口服用。第二节一般制剂的分析•四、颗粒剂的分析•颗粒剂应干燥，色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。•检查粒度、干燥失重、装量差异•凡规定检查含量均匀度的颗粒剂，可不再进行装量差异的检查第二节一般制剂的分析•五、丸剂的分析•丸剂系指药物与适宜的辅料以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。•丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。•丸剂应大小均匀、色泽一致，无粘连现象•检查重量差异和溶散时限。第二节一般制剂的分析第二节药物制剂常规检查技术1.重量差异定义：每片重量与平均重量之差异平均片重或标示片重重量差异限度0.30g以下±7.5%0.30g及0.30g以上±5%规定超出限度片≤2片超出限度1倍片1片与标示片重比较与平均片重比较每片重量方法平均片重素片片20第二节一般制剂的分析第二节一般制剂的分析糖衣片应包衣前检查（片芯）；薄膜衣片应包衣后检查凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再检查重量差异第二节一般制剂的分析2.装量差异注射用无菌粉末平均装量装量差异限度平均装量装量差异限度≤0.05g±15%0.15X≤0.50g±7%0.05X≤0.15g±10%0.50g以上±5%检查取5瓶（支）；复查另取10瓶（支）须除去标签，铝盖，外壁清洁第二节一般制剂的分析2.装量液体制剂≤2ml取5支检查2X≤50ml取3支检查50ml以上按“最低装量检查法”第二节一般制剂的分析3.崩解时限凡规定检查溶出度、释放度的片剂，不再进行崩解时限检查第二节一般制剂的分析3.崩解时限定义：固体制剂在规定的介质中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、软化）所需时间的限度。第二节一般制剂的分析3.崩解时限升降式崩解仪素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′肠溶衣片=120′完整(盐酸溶液)≤60′崩解(磷酸缓冲液)规定37℃泡腾片≤5′（15~25℃）方法同时测定片不合格时另取6片复试第二节一般制剂的分析•“重量差异”检查法•1简述1.1本法适用于片剂的重量差异检查。凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异的检查。1.2在片剂生产中，由于颗粒的均匀度和流动性，以及工艺、设备和管理等原因，都会引起片剂重量差异。本项检查的目的在于控制各片重量的一致性，保证用药剂量的标准。•2仪器与用具2.1分析天平感量0.1mg（适用于平均片重0.30g以下的片剂）或感量1mg（适用于平均片重0.30g或0.30g以上的片剂）。2.2扁形称量瓶。2.3弯头或平头手术镊。3操作方法•3.1取空称量瓶，精密称定重量；再取供试品20片，置此称量瓶中，精密称定。两次称量值之差即为20片供试品的总重量，除以20，得平均片重（m）。•3.2从已称定总重量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，得各片重量。•4注意事项•4.1在称量前后，均应仔细查对药片数。称量过程中，应避免用手直接接触供试品。已取出的药片，不得再放回供试品原包装容器内。•4.2遇有检出超出重量差异限度的药片，宜另器保存，供必要时的复核用。•4.3糖衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣。包衣后不再检查差异。•4.4薄膜衣片在包衣后也应检查重量差异。•5记录与计算•5.1记录每次称量数据。•5.2求出平均片重（m），保留三位有效数字。修约至两位有效数字，选择重量差异限度。•5.3按下表规定的重量差异限度，求出允许片重范围（m±mX重量差异限度）。平均重量重量差异限度0.30g以下±7.5%0.30g或0.30g以上±5%•6结果与判定•6.1每片重量均未超出允许片重范围（m±mX重量差异限度）；或与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重相比较），均未超出上表中的重量差异限度；或超出重量差异限度的药片不多于2片，且均未超出限度1倍；均判为符合规定。•6.2每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的药片多于2片；或超出重量差异限度的药片虽不多于2片，但其中1片超出限度的1倍；均判为不符合规定。•融变时限检查法•本法系用于检查栓剂、阴道片等固体制剂在规定条件下的融化、软化•或溶散情况。••仪器装置由透明的套筒与金属架组成（如图１）。(图略)•透明套筒为玻璃或适宜的塑料材料制成,高为60mm,内径为52mm，及适当•的壁厚。•金属架由两片不锈钢的金属圆板及3个金属挂钩焊接而成。每个圆板直•径为50mm，具39个孔径为4mm的圆孔（如图２）(图略)；两板相距30mm，通过•3个等距的挂钩焊接在一起。••检查法取供试品3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层•圆板上，装入各自的套筒内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置•分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0℃±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面•下90mm处。容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。•结果判断除另有规定外,脂肪性基质的栓剂3粒均应在30分钟内全部融•化、软化或触压时无硬心；水溶性基质的栓剂3粒均应在60分钟内全部溶解。•如有1粒不合格，应另取3粒复试，均应符合规定。•溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率•和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。•第一法•仪器装置如图1。(图略)•测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内•底部25mm±2mm。除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，置各溶•出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片（粒、袋），•分别投入6个干燥的转篮内，按照各品种项下的规定调节电动机转速，待其平稳•后，将转篮降入溶出杯中，自供试品接触溶出介质起，立即计时；至规定的取•样时间，吸取溶出液适量（取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内•壁10mm处；在多次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的±1%之•内，如超过总体积的1%时，应及时补充溶出介质，或在计算时加以较正），立•即用适当的微孔滤膜（滤孔应不大于0.8um,并使用惰性材料制成的滤器，以免吸•附活性成分或干扰分析测定）滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清•滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片（粒、袋）的溶出量。•结果判断符合下述条件之以者，可判为符合规定：•（1）6片(粒、袋)中，每片(粒、袋)的溶出量按标示含量计算，均应不低于•规定限度(Q)；•（2）6片（粒、袋）中，如有1~2片（粒、袋）低于Q，但不低于Q-10%，且其•平均溶出量不低于Q；•（3）6片（粒、袋）中，有1~2片（粒、袋）低于Q，其中仅有1片（粒、袋）•低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q时，应另取6片（粒、袋）•复试；初、复试的12片（粒、袋）中有1~3片（粒、袋）低于Q，其中仅有1片（•粒、袋）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。•以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率（%）。•释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等•在规定溶剂中释放的速度和程度。凡检查释放度的制剂，不再进行崩解时限•的检查。•第一法用于缓释制剂或控释制剂•测定法照溶出度测定法项下进行，但至少采用三个时间取样，在规定•取样时间点、吸取溶液适量，立即经不大于0.8μm微孔滤膜滤过,自取样至滤过•应在30秒钟内完成，并及时补充所耗的溶剂。取滤液，照各药品项下规定的方•法测定，算出每片（个）的释放量。•结果判断•除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定：•（1）6片(粒)中，每片(粒)在每个时间点测得的释放量按标示量计算均未超出•规定范围；•（2）6片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如有1~2片（粒）超出规定•范围，但未超出规定范围的10%，且在每个时间点测得的平均释放量未超出规定•范围；•（3）6片（粒）中，在每个时间点测得地释放量，如有1`2片（粒）超出规•定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但未超出规定范围的20%，且•其平均释放量未超出规定范围，应另取6片（粒）复试；初、复试的12片（粒）•中，在每个时间点测得的释放量，如有1~3片（粒）超出规定范围，其中仅有1片•（粒）超出规定范围的10%，但未超出规定范围的20%，且其平均释放量未超出•规定范围。•以上结果判断为所示规定范围的10%、20%是指相对于标示量的百分率（%），•其中超出规定范围10%是指：每个时间点测得的释放量不低于低限的-10%，或•不超过高限的+10%；每个时间点测得的释放量应包括最终时间测得的释放量。•含量均匀度系指小剂量或单剂量固体制剂、半固体制剂和非均相液体•制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。•除另有规定外，片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片（个）标示量不•大于10mg或主药含量小于每片（个）重量5%者；其他制剂，每个标示量小于•2mg或主药含量小于每个重量2%者，以及透皮贴剂，均应检查含量均匀度。对于•药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每•片（个）标示量不大于25mg者，也应检查含量均匀度，复方制剂仅检查符合上•述条件的组分。•除另有规定外，取供试品10片(个)，照各药品项下规定的方法，分别测•定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值Ｘ和标准差S①以及标示量与•均值之差的绝对值A(A＝│100-X｜)；如A＋1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度•符合规定；若A＋S＞15.0，则不符合规定；若A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0，•则应另取20片(个)复试。根据初、复试结果，计算30片(个)的均值X、标准差•S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S≤15.0，即供试品的含量均匀度•符合规