药物制剂的稳定性

第十二章药物制剂的稳定性第一节配伍变化的类型药物的配伍变化指多种药物或其制剂配合在一起使用时，常引起药物的物理化学性质和生理效应等方面产生变化，这些变化统称为药物的配伍变化。配伍变化符合用药目的和临床治疗需要的称为合理性配伍变化；否则称为不合理性配伍变化。不合理性配伍变化能设法纠正的称为配伍困难，否则就称为配伍禁忌。研究药物制剂配伍变化，是为了能根据药物和制剂成分的理化性质和药理作用，预测药物的配伍变化，探讨其产生变化的原因，给出正确处理或防止的方法，设计合理的处方、工艺，进行制剂合理配伍，避免不良药物配伍，保证用药安全、有效。配伍变化可分为物理的、化学的和药理的三个方面。但有些药物的配伍则往往同时发生几种变化，如由于发生化学变化而使效价下降或产生有毒物质，则同时可引起药理上的变化。一、物理的配伍变化药物配伍时发生了分散状态或其它物理性质的改变，如发生沉淀、潮解、液化、结块和粒径变化等，而造成药物制剂不符合质量和医疗要求。例如含黏液质的水溶液加入大量的醇产生沉淀；剂量较小的药物与吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白陶土等)配伍时，因被吸附而在体内释放不完全；乳剂、混悬剂与其他药物配伍，出现粒径变大。物理上配伍变化一般属于外观上的变化，其中某些条件改变时可能恢复制剂的原来形式，但很多物理的配伍变化是不可逆的，直接影响外观及使用。二、化学的配伍变化药物配伍时发生化学反应，如氧化、还原、分解、复分解、水解、聚合等而产生了新的物质，一般表现为沉淀、变色、润湿或液化、产气、爆炸或燃烧等现象，化学的配伍变化使药物制剂的疗效发生改变或产生毒副作用。但有些药物的化学反应从外观上难以看出，如复分解反应，须引起注意。三、药理的配伍变化药理的配伍变化即药物相互作用，也称为疗效的配伍变化，是指药物配伍使用后，在体内过程互相影响，而使其药理作用的性质、强度、毒副作用发生变化的现象。药物的这些相互作用有些有利于治疗，有些则不利于治疗。【相关链接】有利的配伍变化须注意的是，有些配伍变化是制剂配制所需要的，如泡腾片利用碳酸盐与酸反应产生CO2使片剂迅速崩解；临床上利用药物间拮抗作用来解救药物中毒或消除另一药物副作用，如有机磷轻度中毒时采用阿托品解救；麻黄素治哮喘时用巴比妥类药物对抗其中枢神经兴奋作用等。不应把这些有意进行的配伍变化都看作配伍禁忌。【课堂活动】思考讨论以下配伍是否合理，试分析原因（答案见电子教案）1．青霉素+红霉素2．青霉素+庆大霉素3．甲氧苄啶+四环素4．磺胺嘧啶+维生素C5．利福平+环丙沙星6．黄芩苷+黄连素7．氢氧化铝+氟哌酸第二节物理和化学的配伍变化一、固体药物之间的物理和化学配伍变化（一）润湿与液化某些固体药物配伍时，发生润湿和液化，给生产或贮存上带来因难，影响产品质量。造成润湿与液化的原因主要有：1．反应水的生成由于药物间反应生成水，如固体的酸类与碱类物质间反应能形成水。2．结晶水的放出含结晶水多的盐与其他药物发生反应放出结晶水。如明矾与醋酸铅混合则放出结晶水。3．吸湿固体药物的吸湿与空气中的相对湿度有关，一些水溶性药物在室温下临界相对湿度较高，但混合后混合物的临界相对湿度较单个药物均低，引湿性增强，如制备或贮藏环境的相对湿度较高，则会出现润湿甚至液化。4．形成共熔物一些药物如薄荷脑、樟脑、萨罗、麝香草酚、苯酚等混合后会发生共熔现象，形成低共熔混合物。形成共熔物后对制剂的制备及产品质量有一定影响。但有些液体剂型常利用形成共熔物的液化来进行制备。此外，形成共熔物能促进一些药物的溶解速率和吸收，如氯霉素与尿素的共熔物可加速氯霉素的溶解和吸收。（二）结块散剂、颗粒剂由于药物吸湿后又逐渐干燥会引起结块。出现结块说明制剂变质，有时会导致药物分解失效。（三）变色药物间发生氧化、还原、聚合、分解等反应时，产生带色化合物或发生颜色变化，这些现象在光照、高温及高湿的环境中反应更快。如含酚基化合物与铁盐作用，或受空气氧化都能产生有色物质。（四）产生气体产生气体是药物发生化学反应的结果。碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物配伍产生CO2；铵盐与碱类药物混合可能产生气体，如溴化铵等铵类与强碱性药物配伍可放出氨气。二、液体药物之间的物理和化学配伍变化注射液间的物理和化学配伍变化主要表现为混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。有些配伍变化肉眼观察不到，所以带来的危害更严重。输液中产生配伍变化的因素很多，主要有以下几方面：（一）输液的组成常用的输液有5％葡萄糖注射液、等渗氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液、转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂等，这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定，常与注射液配伍。【相关链接】因性质特殊不宜与其他药物注射液配伍的输液1．血液血液不透明，产生沉淀混浊时不易观察；而且成份极其复杂，与药物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等现象。2．甘露醇在水中溶解度(25℃)为1:5.5，故甘露醇注射液(含20％甘露醇)为一过饱和溶液，但一般不易析出结晶(如有结晶析出，可加温到37℃使之完全溶解后应用)，但若加入某些药物如氯化钾、氯化钠等溶液能引起甘露醇结晶析出。3．静脉注射用脂肪油乳剂这种制品要求油的分散程度很细，油相直径在几个μm以下。因乳剂稳定性受许多因素影响，加入药物往往能破坏乳剂稳定性，产生乳剂破裂、油相合并或油相凝聚等现象，故与其他注射液配伍应慎重。（二）输液与注射液间的配伍变化1．溶剂组成的改变注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶剂如乙醇、丙二醇等，当这些注射剂加入输液(水溶液)中时，由于溶剂组成的改变而析出药物。如氯霉素注射液溶剂主要为丙二醇，若用水性输液稀释，浓度高于0.25％时，会出现氯霉素沉淀。2．pH值的改变注射液的pH值是个重要因素。两种药物溶液的pH值相差较大，发生配伍变化的可能性也大。pH值的变化可能引起沉淀析出、加速分解或发生变色反应。例如：5％硫喷妥钠10ml加于5％葡萄糖500ml中则产生沉淀。许多药物在不同pH条件下分解速度也不同，如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中(pH约6.45)24h分解3％，若在糖盐水中(pH约5.5)24h则分解32.5％。在加有酒石酸去甲肾上腺素的5％葡萄糖注射液中，再加入磺胺嘧啶钠注射液(pH值9.5~11.0)，去甲肾上腺素变色。3．缓冲容量有些药液会加入缓冲剂保持pH值相对稳定，缓冲剂抑制pH变化能力的大小称为缓冲容量。有些输液中含有乳酸根、醋酸根等有机离子，有一定的缓冲容量。但某些在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸性溶液中也会析出沉淀。如5％硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格氏液(500m1)中不产生变化，但加入含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀。4．离子作用有些离子能加速某些药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氨苄青霉素的水解。5．直接反应某些药物可直接与输液中的成份反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下形成螯合物而产生沉淀。6．电解质的盐析作用胶体溶液型注射液，例如两性霉素、血浆蛋白、右旋糖酐等注射液加入到生理盐水、氯化钾、葡萄糖酸钙等含有强电解质的注射液中时，会因盐析作用或因胶粒上的电荷被中和而产生凝集。7．聚合反应有些药物在溶液中可能形成聚合物。如10％氨苄青霉素的浓贮备液虽贮于冷暗处，但放置期间pH稍有下降就会因为形成聚合物而出现变色，溶液变黏稠，甚至产生沉淀，聚合物形成程度与时间及温度均有关，聚合物会引起过敏。8．药物与机体中某些成份的结合某些药物如青霉素能与蛋白质结合，从而增加变态反应的发生,所以这种药物加入蛋白质类输液中使用是不妥当的。（三）注射液之间的配伍变化临床上，常常将两种或两种以上的注射液加入输液中一起静滴。多种注射液混合后，药物的配伍变化更容易发生。这方面的配伍变化，大多是由于pH值的改变而影响的。【相关链接】注射剂配伍变化的一般规律有机弱酸盐与有机弱碱盐的注射剂配伍时，因发生复分解反应生成大分子有机盐而析出沉淀；有机弱酸(或弱碱)盐注射剂与其他注射剂配伍时，若pH值下降(或上升)，则易析出有机酸(或碱)结晶沉淀；具有易水解基团药物的注射剂，在过高或过低pH值条件下，均易被水解，故不宜与弱酸强碱盐或弱碱强酸盐的注射剂配伍使用；具有易氧化基团药物的注射剂，在偏碱性条件下易被氧化变色，故不宜与碱性药物的注射剂配伍使用；抗生素与其他注射剂配伍时，若混合液的pH值与抗生素最稳定的pH值相差较远，则抗生素易失效；含钙、镁离子的注射剂与许多注射剂配伍易产生沉淀，含三价铁离子的注射剂与其他注射剂配伍，易发生颜色变化。（四）影响配伍变化的其他因素1．配合量这一因素实质上是浓度问题，配合量的多少会影响药物的浓度，而药物在一定浓度下会出现沉淀或降解速度增加。两种具有配伍变化的注射剂在高浓度、等量混合时，易出现可见性配伍变化。若先将它们稀释后再混合，则不易发生变化。如间羟胺注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液等量混合，则有晶体析出，若先用生理盐水分别稀释后再混合，则无晶体析出。2．反应时间有些药物在溶液中的反应很慢，个别药物的注射液混合后几小时出现沉淀，应在规定时间内输完。如输入量较大时可分几次输入，每次重新配制，这样还可减少输液被污染的机会。3．混合顺序药物制剂配伍时的混合次序极为重要，可用改变混合顺序的方法来克服某些药物混合时产生的沉淀现象。如1g氨茶碱与300mg菸酸配合，如将两种药液混合后再稀释则会析出沉淀，但先将氨茶碱用输液稀释至100ml再慢慢加入菸酸则可得到澄明溶液。【相关链接】其他因素的影响反应速度受温度影响很大。通常输液过程中温度波动不大，但须注意注射液混合后至注射(输入)前这段时间要短。如粉针剂配成贮备浓溶液待用时，应贮存于冷暗处，以防因温度过高或时间过长变质。有些药物的注射液须在安瓿内充填惰性气体防止被氧化；有些药物如苯妥英钠、硫喷妥钠等注射液，可因吸收空气中CO2而有析出沉淀的可能。许多药物对光敏感，如硝普钠、两性霉素B、呋喃妥因钠、维生素B1等药物。这些药液应以黑纸遮好，避免强光照射。有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于主成份本身而是原辅料中的杂质引起的。例如氯化钠原料中含微量钙盐，与2.5％枸橼酸钠注射液配合可产生枸橼酸钙的悬浮微粒而混浊。中草药注射液中未除尽的高分子杂质在长久贮存中，与输液配液时可出现混浊沉淀。注射剂中常常加有缓冲剂、助溶剂、抗氧剂等附加剂，它们之间或它们与药物之间也可发生反应而出现配伍变化。此外，油性溶液、油混悬液等注射液，由于油水不相混溶，这些注射液与水性注射液配伍后一般情况下得不到均匀的分散体系，通常不宜配伍使用。第三节配伍变化处方的处理一、处理原则处理的一般原则应该是了解用药意图，发挥制剂应有的疗效，保证用药安全。在审查处方发现疑问时，首先应与处方医师联系，了解用药意图，明确对象及给药途径作为配发的基本条件。例如患者的年龄、性别、病情及其严重程度、用药途径等，对患有合并症的病人审方时应注意禁忌症。之后，再结合药物的物理、化学和药理等性质分析可能产生的不利因素和作用，对处方成份、剂量、发出量、用法等各方面进行全面审查，确定克服方法，必要时还须与医师联系，共同确定解决的方法，使药剂能在具体条件下，较好地发挥疗效并使病人使用方便，保证用药安全。二、处理方法疗效的配伍禁忌必须在了解医师用药意图后，共同加以矫正和解决。物理或化学配伍禁忌的处理，一般可在上述原则的基础上按下列方法进行：1．改变贮存条件有些药物在使用过程中，由于贮存条件的影响会加速沉淀、变色或分解，故应在密闭及避光条件下，贮于棕色瓶中，发出的剂量不宜多。2．改变调配次序改变调配次序能避免一些不应产生的配伍禁忌。在很多溶液中，混合次序均能影响生产工序的繁简与成品的质量，如三氯叔丁醇与苯甲醇各0.5％在水中配伍时，三氯叔丁醇在冷水中溶解很慢，但极易溶于苯甲醇，可先将二者混合，然后加注射用水至要求。3．改变溶剂或添加助溶剂等改变溶剂是指改变溶剂容量或改用混合溶剂，常用于防止或延缓溶液剂析出沉淀或分层。当药物因超过本身的溶解度而析出沉淀时，用此方法可有效地克服。如制备含电解质的芳香水剂时易析出挥发油，将芳