药物制剂的设计

第二章药物制剂的设计中国药科大学药剂学教研室设计主要内容：处方前研究选择合适的剂型选择合适的辅料优化处方和制备工艺一概述二制剂设计的基础给药途径的选择给药途径如:口腔及消化道,腔道,血管组织,呼吸道,皮肤等。（一）口腔及消化道途径：口腔、舌下、颊部、胃肠道等；剂型：口服制剂（如片剂、胶囊等）、口含片、舌下片等；特点：经胃肠道吸收至体循环，以全身治疗为目的；顺应性最好的最常用给药方式。（二）腔道给药途径：直肠、阴道及子宫、尿道、耳道、鼻腔等。剂型：栓剂、灌洗剂等。特点是通过直肠等途径吸收起全身作用，以治疗各种疾病；可免于肝首过效应；局部的治疗作用。途径：皮内、皮下、肌内、静脉、动脉；剂型：各种注射剂；特点：药物作用迅速、吸收快；静脉注剂不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药;制备工艺与使用比较复杂，质量要求较严格;顺应性差.（三）血管组织（四）皮肤给药途径主要是皮肤；剂型主要包括外用溶液剂,洗剂,搽剂,软膏,凝胶,硬膏剂,糊剂,贴剂等；其特点主要是可在局部起治疗作用或经皮吸收发挥全身治疗作用，具体如下：起全身治疗优点：可维持恒定的血药浓度；可避免消化液的破坏与肝首过效应，可减少胃肠道给药的副作用；可延长药物作用时间，减少用药次数；可病人自主的随时开始或终止用药。剂型的确定临床需求+给药途径的特点+药物的理化性质等充分发挥药物治疗作用，保证用药安全及使用方便，使在全身或局部起作用。给药途径的不同，药物的吸收速度与吸收量会不同，必须选择符合临床治疗要求的剂型。药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂等措施。五原则：安全Safety有效Effectiveness可控Controllability稳定Stability顺应compliance二、药物制剂设计的基本原则三、剂型与药物的吸收1药物剂型不同，吸收和BA差异很大.2剂型3一般口服给药各种剂型的生物利用度的大小顺序是：溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片.溶出释放通过生物膜吸收剂型因素药物本身，生理因素常用剂型中药物的吸收过程：（一）口服液体剂型1.溶液制剂：分子或离子形式分散，吸收快而完全。影响BA因素：胃液pH、食物、胃排空、络合作用、胶团增溶作用、药物的物理化学性质等。2.混悬剂：颗粒药物吸收前必须溶解。溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的附加剂等。影响BA因素：药物粒子大小、晶型、附加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。3.乳剂：口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂型。（二）口服固体剂型1.散剂与颗粒剂：药物颗粒吸收前必须溶解。颗粒大小、稀释剂和其他辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。2.胶囊剂：胃肠中崩解较快，药粉可迅速分散，故药物释放溶出快，吸收较好，生物利用度较高。3.片剂：口服-崩解-微细颗粒-释放溶解－吸收。难溶性药物片剂，崩解时限符合规定，BA可能很差。影响因素有：加入粘合剂的种类与用量、压片时的压力、药物的晶型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等均对药物的溶解吸收有影响。（三）直肠给药剂型1.灌肠剂：体积较大，保留时间较长；药物以溶液状态应用，有利于吸收,比栓剂吸收好.2.栓剂：药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。影响因素：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。（四）肺部吸入剂型吸入治疗药物如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小(0.5μm～5μm)，奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。影响因素：药物的粒度与分布，对作用部位、吸收、疗效有极大的关系。（五）注射剂型1.静脉注射给药：无吸收，作用快，生物利用度为100％。安全性与质量要求必须充分考虑。2.肌内、皮下注射给药：从注射部位扩散及向血液循环的转运是吸收的限速过程。肌肉比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。吸收速度的快慢主要取决于注射部位血管的分布。分子量很大的药物，主要由淋巴系统吸收。亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；四、制剂的评价与生物利用度体外实验：如片剂的崩解时间、溶出度、释放度等。生物利用度（药物被机体吸收、利用的程度）评价药物制剂。通过药时曲线可定量地分析药物制剂在体内动态变化规律性和特点，可以求出各种药物动力学参数，如：峰浓度Cmax——反映药物的吸收量的多少；达峰时间tmax——反映药物的吸收速度及有无潜伏期；AUC（曲线下面积）——反映药物被机体吸收利用程度。表观分布容积Vd——反映药物在体内的分布情况；平均滞留时间（MRT）——反映药物在机体内滞留长短；ka、ke为吸收、消除速率常数。绝对生物利用度：Ｆ绝＝AUCpo／AUCiv100%相对生物利用度：Ｆ相对＝AUCpo（样）/AUCpo（标）100%药物动力学参数tmax，Cmax，AUC等反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒，低副作用的药物制剂的研究工作和制剂的评价。毒理学和药效学处方前研究（Preformulation)内容：文献资料的检索，调研清楚该药物的国内外研究情况，尽量全面收集到所需的有关科学数据。该药物的物理化学性质、理化常数、光谱资料等，为建立质量控制方法奠定基础。该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。第二节处方前的研究工作处方前研究在新药的剂型设计或剂型改进中已逐步成为常规化的研究项目。一、文献检索药物如果是新化合物可以检索与其相似的化合物研究的科学情报资料。如果已有药物市售，就要通过国际范围的联机情报检索系统与国内联机情报检索，一般在科技情报所，但检索费用较高。目前新发展网络医药信息检索比较方便、简捷、经济。实现了Internet上各计算机间相互自由的链接，可以获得国内外的信息。在此只就药学网络检索工具，作简要介绍。（一）光盘检索1.IPA光盘检索国际药学文摘(InternationalPharmaceuticalAbstracts,IPA)是由美国医院药剂师学会(ASHP)在1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，其特点是在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。2.中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc)CBMdisc是中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库,1983年,900多种中国期刊。（二）网络信息检索1.Rxlist-theInternetDrugIndex()Rxlist是Internet上一项免费的服务。它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。://healthtoz.comWarnings&PrecautionsIndications&DosageSideEffects&DrugInteractionsWarnings&PrecautionsOverdosage&ContraindicationsClinicalPharmacology(ADME)PatientInformationDrugs&Medications三网络文献检索:1CNKI2Medline：:第三节药物理化性质的常用测定方法内容：pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。(一)溶解度（Solubility）和pKa1、测定溶解度和pKa的意义溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内(37℃)，药物在水中的溶解度：①当1%(10mg/ml时，吸收不会受限；②在1~10mg/ml时，可能出现吸收问题；③当1mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。2、溶解度和pKa的测定(1)溶解度的测定①特性溶解度(intrinsicsolubility)不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测溶解度。在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度(equilibriumsolubility),亦称为表观溶解度(apparentsolubility)(2)pKa的测定①Handerson-Hasselbach公式：药物解离状态对弱酸性药物：pH=pKa+log[(ionizeddrug)/(un-ionizeddrug)]对弱碱性药物：pH=pKa+log[(un-ionizeddrug)/(ionizeddrug)]②pKa通常可以用滴定法测定。(3)注意项对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂(如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机溶剂为0%时，即可估算出水中pKa值。溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，平衡时间60~72小时。溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂改善其溶解度。(4)溶解度与介电常数有关(5)提高溶出速度和溶解度的方法①减小粒径，增大溶出表面积：采用研磨、机械粉碎或气流粉碎等。②成盐：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。③固体分散体（soliddispension)药粉+可溶性载体→低共熔混合物（固体溶液）制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。④潜溶：采用复合溶剂⑤助溶：助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药物的溶解度的现象。一般为低分子化合物，如碘化钾对碘助溶。⑥增溶：表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度(criticalmicelleconcentration,CMC)后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解解度可显著增加并形成透明胶体溶液。(二)分配系数（PartitionCoefficient）药物药效的产生首先要求药物可以通过生物膜。1、定义油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相与水相中的比例Po/w=(Coil/Cwater)equilibrium2、分配系数测定Po/w=(Coil×Voil/Cwater×Vwater)equilibrium测定方法或溶剂不同，P值差别很大。意义logP1,亲脂性药物，logP4，水溶性太小。logP1，亲水性药物(三)多晶型（polymorphism)1、多晶型研究的重要意义药物常存在有一种以上晶型，称为多晶型。晶型不同，密度，熔点，溶解度，溶出速度等不同。不同晶型可能存在稳定性、溶解度进而引起吸收和生物利用度等药品质量差异。药物：醋酸可的松，无味氯霉素等2、晶型的基本分类稳定型亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度亦大。假晶型或溶剂化物：溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中无定形：分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零3、晶型转变和制备湿度溶剂，温度，浓度附加剂干热，熔融，粉碎等多晶型的转化4、研究多晶型的方法(1)溶出速度法：(2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排列，因而X射线谱不同。(3)红外分析法：不同的不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱。(4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体