药物制剂研究进展(黄胜炎)

辅料与新制剂开发黄胜炎上海医药工业研究院PharmaceuticalTechnologyEuropeVolume21,February2009Duringthelast20yearspharmaceuticalR&Dspendinghasincreased15-foldwhilenewproductapprovalshaveincreasedonly0.70-fold.药物新制剂开发的三浪高潮第一浪释药系统开拓者的目标是开发充分发挥药物疗效、安全和使用方便的制剂此时，释药系统公司主要关注开发方便用药的释药系统，并未受到大制药公司的重视然而，面对畅销药物的专利到期后通用药物的市场激烈竞争，唤醒了人们意识到：释药技术可挽救其被动局面，改善特征开发的新制剂可申请新专利延长该药的市场垄断权第二浪第二浪是基于释药系统不仅使用方便和患者顺应性好，而且使药物发挥最佳疗效这类创新制剂产品推上市场的数量呈几何级上升举例用于治疗心绞痛的硝苯地平普通制剂面临专利到期，辉瑞公司从阿尔扎（Alza）公司转让控释制剂制备技术推出了硝苯地平控释片（ProcardiaXL），疗效高，而且消除了普通制剂的心动过速不良反应基于对患者治疗的明显优点，ProcardiaXL成为辉瑞公司首个销售额达10亿美元的药品芬太尼最初在医院里用于镇痛费用为2000万美元强生公司开发了芬太尼控释透皮贴片（商品名：Duragesic）使患者可携带出医院使用，使其2004年全球销售额达21亿美元第三浪释药公司与制药公司合作，开发改善普通用药方法的畅销药品。包括释药和生物技术的制剂创新的第三浪正在开始除了容易使用和改善患者顺应性外，药物本身需可持续释放或靶向释药三年1次的依托孕烯（etonogestrel）植入剂脑癌疫苗DCVax-Brain提纲辅料与口服新制剂辅料与口腔黏膜新制剂辅料与注射剂辅料与透皮制剂辅料与其它外用制剂辅料与2008年来打造的未来畅销药品概况据预测，2009年全球医药市场销售额约为8200亿美元，较2008年增长4.5-5.5％全世界新释药系统销售额稳步增长，约占整个医药市场的10％以上0200400600800100012002003年2010年2020年2003年360亿美元2010年600亿美元2020年1200亿美元我国药品销售额（亿美元）辅料与口服新制剂一日1次的阿莫西林控释片生产厂商米德尔布鲁克制药（MiddleBrookPharmaceuticals）阿莫西林775mg/片辅料微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，FD&C蓝色2号色淀，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素醋酸丁二酸酯，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙二醇400，聚氧乙烯（35）蓖麻油，虫胶，微粉硅胶，十二烷基硫酸钠，滑石粉，二氧化钛，柠檬酸三乙酯，氧化铁，硬脂酸镁米德尔布鲁克制药公司基于下述依据采用其一日1次脉冲系统（Pulsys）专利释药技术制成本品在相对短的细菌自然生命周期中，抗生素以脉冲的形式与细菌接触，尤其是在服药后初始6～8小时内有3～5次脉冲释药，消灭细菌和疗效优于常规治疗方案在临床前研究中发现，一些抗生素脉冲给药不仅可杀灭更多的细菌和更好地预防耐药菌株的出现，而且可显著降低药物剂量Moxatag由多达6种不同释药速率小丸制成可在通过胃肠道不同阶段脉冲释药的薄膜包衣片，较普通速释制剂可更好地控制阿莫西林释放当片剂崩解后小丸在小肠输运时释药较其它固体制剂（如缓释片）更持久该公司目前持有涉及Pulsys技术的美国专利26件和国外专利2件右兰索拉唑控释胶囊090130Dexlansoprazole30mg，60mg/粒武田制药北美公司商品名：Kapidex一日1次用于治疗非糜烂性胃食管返流病（GERD）患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎（EE）和维持治疗EE。本品是首个设计提供分两次释药的双重控释（dualdelayedrelease，DDR）的质子泵抑制剂inactiveingredients:sugarspheres,magnesiumcarbonate,sucrose,low-substitutedhydroxypropylcellulose,titaniumdioxide,hydroxypropylcellulose,hypromellose2910,talc,methacrylicacidcopolymer,polyethyleneglycol8000,triethylcitrate,polysorbate80,andcolloidalsilicondioxide.Thecomponentsofthecapsuleshellincludethefollowinginactiveingredients:hypromellose,carrageenanandpotassiumchloride.质子泵抑制剂通过关闭胃内许多酸泵来减少胃酸的产生Kapidex含有两种类型的肠溶颗粒，在血-时曲线图上形成两个独特的峰值：口服后1～2小时出现第一个峰值，4～5小时出现第二个峰值。此外，本品口服不受食物的影响复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊桑塔鲁斯（Santarus）公司复方奥美拉唑/碳酸氢钠20mg/1100mg，40mg/1100mg胶囊商品名Zegerid用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，也可作为内窥镜确诊的返流性食管炎和良性胃溃疡短期治疗（4～8周）用药，也可用于十二指肠溃疡和返流性食管炎的维持治疗复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊此前上市的奥美拉唑均是缓释制剂，采用包肠溶衣来保护药物免受酸降解，但其延缓了药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用Zegerid胶囊与奥美拉唑缓释制剂不同，利用碳酸氢钠代替肠溶包衣碳酸氢钠可以缓冲胃酸对奥美拉唑的作用，使其快速吸收和抑制胃酸复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片桑塔鲁斯公司商品名ZegeridChewableTablets复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片40mg/600mg/700mg20mg/600mg/700mg奥美拉唑40mg咀嚼片辅料采用直接压片用糖（Dipacsugar）交联羧甲基纤维素钠羟丙基纤维素葡萄香料硬脂酸镁红色与蓝色色淀非诺贝酸控释胶囊081215雅培公司非诺贝酸（fenofibricacid）45mg，135mg/粒商品名Trilipix同时控制饮食降低血脂疾病患者的甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL），升高高密度脂蛋白（HDL）。Trilipix是首个和迄今唯一获准可与他汀类药物联合用药的非诺贝酸类药品。对一些患者，临床治疗准则推荐采用非诺贝酸类药物与他汀类药物联合用药来进一步改善血脂Eachdelayedreleasecapsulecontainsentericcoatedmini-tabletsinactiveingredients:hypromellose,povidone,water,hydroxylpropylcellulose,colloidalsilicondioxide,sodiumstearylfumarate,methacrylicacidcopolymer,talc,triethylcitrate尼索地平新控释片商品名Sular希尔制药（ScielePharma）公司尼索地平10mg,20mg,30mg，40mg/片片心：玉米淀粉，乳糖，羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，十二烷基硫酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁薄膜包衣材料：羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，氧化铁，二氧化钛新控释片采用斯基制药（SkyePharma）公司的GeoMatrix控释专利技术制成，降低了原控释片剂量，而更易被人体吸收此片采用两种基本辅料：羟丙基甲基纤维素（HPMC）和一层或多层阻滞屏障。HPMC内心含有药物，屏障层控制药物自片心内向表面扩散。凭藉结合每一阻滞屏障层不同的溶胀、形成凝胶和溶蚀速率，片剂可在体内获得治疗所需的释药速率当制剂口服后，片剂表面积小药物浓度高使人体获得首剂量药物；随着时间推移片心溶胀，表面积增大降低了药物的释出量而可持续缓缓释药据斯基制药公司称，GeoMatrix技术的主要优点:用其可容易制备系列药物产品可采用现有生产设备和利用常规生产工艺制备GeoMatrix片复方缓释烟酸/辛伐他汀片商品名Simcor生产厂商雅培公司主药成分缓释烟酸/辛伐他汀500mg/20mg，750mg/20mg，1000mg/20mg/片羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸，尼泊金丁酯，蓝色Opadry包衣材料（羟丙基甲基纤维素，乳糖一水物，二氧化铁，三醋汀，FD&C蓝色2号），清色Opadry包衣材料（羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇）在临床研究中，服用复方缓释烟酸/辛伐他汀1000mg/20mg片的患者较单独服用辛伐他汀片20mg的患者显著降低了血胆固醇以复方缓释烟酸/辛伐他汀片1000mg/20mg治疗的患者还较单独服用辛伐他汀片20mg为基础治疗的患者改善了血脂：降低LDL分别为12％和7％；增加HDL分别为21％和8％；降低甘油三酯分别为27％和15％左乙拉西坦控释片商品名KeppraXR辅助其它抗癫痫药治疗16岁及其以上患者的癫痫部分发作剂量规格500mg/片（薄膜包衣片）辅料羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇3350，聚乙二醇6000，无水微粉硅胶，部分氢化的聚乙烯醇，二氧化钛，硬脂酸镁，滑石粉抗癫痫药治疗的目标是避免患者癫痫发作和使不良反应降至最小程度。以目前市售的抗癫痫药可治疗许多癫痫患者，但很大比例患者的症状仍难以控制或患者不能耐受药物的不良反应凭借KeppraXR疗效和可耐受性的可靠临床研究数据，此一日1次的抗癫痫药治疗癫痫患者起着重要作用一日1次的马来酸氟伏沙明控释胶囊贾兹制药（JazzPharmaceuticals）马来酸氟伏沙明100mg,150mg/粒商品名LuvoxCR用于治疗成人社会性焦虑疾病（SAD）和强迫性精神失调（OCD）辅料糖球丸心，氨基甲基丙烯酸共聚物，葵二酸二丁酯，红色氧化铁，FD&C蓝色2号，二氧化钛，滑石粉，明胶，Opacode27灰色油墨本品系一选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）应用伊兰（Elan）公司的口服小丸药物吸收系统（SpheroidalOralDrugAbsorptionSystem，SODAS）专利技术制成的控释胶囊，可使24小时内的峰谷血药浓度波动减至最小程度丙戊酸控释软胶囊商品名Stavzor生产厂商诺芬制药（NovenPharmaceuticals）公司主药成分丙戊酸（抗癫痫药）125mg，250mg，500mg/粒辅料明胶，甘油，甲基丙烯酸共聚物，柠檬酸三乙酯，氢氧化铵，水，FD&C6号黄色色素Stavzor软胶囊体积小、易吞服，先进的肠溶技术可减少反流和对胃肠道的刺激性诺芬制药公司合作开发伙伴班纳药用胶囊（BannerPharmacaps）公司采用其EnteriCare肠溶明胶胶囊释药系统制成Stavzor一日1次的马来酸氟伏沙明控释胶囊商品名LuvoxCR生产厂商贾兹制药（JazzPharmaceuticals）公司主药成分马来酸氟伏沙明（fluvoxaminemaleate，抗焦虑药）100mg，150mg/粒。辅料糖球丸心，氨基甲基丙烯酸共聚物，葵二酸二丁酯，红色氧化铁，FD&C蓝色2号，二氧化钛，滑石粉，明胶，Opacode27灰色油墨本品应用伊兰（Elan）公司的口服小丸药物吸收系统（SpheroidalOralDrugAbsorptionSystem，SODAS）专利技术制成的控释胶囊，可使24小时内的峰谷血药浓度波动减至最小程度口服单剂100mg后1.5～8小时血药峰浓度为31～87ng/mL复方盐酸羟考酮/盐酸纳洛酮缓释片090126姆迪制药（Mundipharma）商品名：Targin剂量规格：盐酸羟考酮/盐酸纳洛酮