药物动力学概述

上一内容下一内容回主目录返回第七章药物动力学概述上一内容下一内容回主目录返回学习要求•掌握药物动力学的概念；•掌握消除速率常数、半衰期、表观分布容积、清除率的定义和意义；•掌握房室模型的基本概念。•了解药物浓度与药理效应之间的关系。上一内容下一内容回主目录返回一、概念药物动力学（pharmacokinetics）亦称药动学，系应用动力学（kinetics）原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径（如静脉注射，静脉滴注，口服给药等）进入体内的Absorption，Distribution，Metabolism，Elimination，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ．过程的“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学。§1药物动力学的概念及其发展概况上一内容下一内容回主目录返回Pharmacokinetics译法除称为“药物动力学”、“药动学”之外，尚有称作“药物代谢动力学”、“药代动力学”等名称。§1药物动力学的概念及其发展概况上一内容下一内容回主目录返回药动学在药学领域的地位基本分析方法已经渗透到生物药剂学，临床药剂学，药物治疗学，临床药理学，分子药理学，生物化学，分析化学，药剂学，药理学及毒理学等多种科学领域；§1药物动力学的概念及其发展概况上一内容下一内容回主目录返回•WHO:“对药物评价疗效与毒性来说，药物动力学的研究，不仅在临床前研究阶段，而且在新药的所有阶段都很重要。”§1药物动力学的概念及其发展概况•实用意义：对现有的药物的客观评价、新药的能动设计、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒副作用的药剂，特别是对于指导临床合理用药等具有重大的实用价值。药动学在药学领域的地位上一内容下一内容回主目录返回二、药物动力学发展简况•1913年，Michaelis和Menten动力学方程；•1972年，美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所（Ｎ.Ｉ.Ｈ），由国际卫生科学研究中心正式确认为一门独立学科；•房室模型→统计矩分析•生理药物动力学模型•群体药物动力学•时辰药物动力学•神经网络§1药物动力学的概念及其发展概况上一内容下一内容回主目录返回§2研究内容及与相关学科的关系建立药物动力学模型探讨药物动力学参数与药物效应间关系探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识与评价应用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定等一、研究内容上一内容下一内容回主目录返回二、药物动力学与相关学科的关系•药物化学与药剂学•药理学：药效学与药动学，临床药理学•分析化学与数学•临床药学：临床药物动力学§2研究内容及与相关学科的关系上一内容下一内容回主目录返回一、药物动力学模型一、隔室模型•1.一室模型（singlecompartmengmodel）§3药物动力学基本概念XX0K药物进入体内后，瞬间向各组织分布，达到动态平衡状态上一内容下一内容回主目录返回一、药物动力学模型（一）隔室模型•2.二室模型：§3药物动力学基本概念XCX0XPK21K10K12中央室周边室上一内容下一内容回主目录返回•中央室：药物能瞬时达到血液平衡部分(如血液、心、肝、脾、肺、肾等)•周边室：又称外室，平衡时间较长部分（如骨骼、脂肪、肌肉等）§3药物动力学基本概念2.二室模型上一内容下一内容回主目录返回3.多室模型（以三室模型为例）§3药物动力学基本概念XCX0K12XPK21K10K13K31XT上一内容下一内容回主目录返回（二）生理药物动力学模型•根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。§3药物动力学基本概念上一内容下一内容回主目录返回（三）药动学药效学链式模型（PD-PK）•通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。§3药物动力学基本概念上一内容下一内容回主目录返回二、药物转运的速度过程（一）一级速度过程(firstorderprocesses)特点：•半衰期与剂量无关•一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比•一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比dXKXdtdCKCdt§3药物动力学基本概念上一内容下一内容回主目录返回（二）零级速度过程特点：•转动速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关•生物半衰期随剂量的增加而延长•药物从体内消除的时间取决于剂量的大小0dXKXKdt0dCKCKdt§3药物动力学基本概念上一内容下一内容回主目录返回（三）非线性速度过程药物的半衰期与剂量有关、AUC与剂量不成正比——米氏方程§3药物动力学基本概念mmVCdCdtKC•特点：•血药浓度和AUC与剂量不成正比•药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的•当剂量增加时，消除半衰期延长•其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程•药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化（三）非线性速度过程上一内容下一内容回主目录返回三、药物动力学参数•（一）速率常数（Ki）:速率常数越大，该过程进行也越快。单位：min-1或h-1常见速率常数：•Ka：吸收速率常数；•K：总消除速率常数；•Ke：尿药排泄速率常数；•K12：二室模型，中央室→周边室转运的一级速率常数•K21：二室模型，周边室→中央室转运的一级速率常数•K10：二室模型，药物从中央室消除的一级速率常数；ndXKXdt§3药物动力学基本概念上一内容下一内容回主目录返回•速率常数具有加和性：•K=Ke+Kb+Kbi+Klu+……•=Ke+Knr非肾排泄速率常数Kb：生物转化速率常数；Kbi：胆汁排泄速率常数；Klu：肺消除速率常数。Km:代谢速度常数K0:零级滴注速度常数§3药物动力学基本概念上一内容下一内容回主目录返回（二）生物半衰期（t1/2）药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，单位：ht1/2是衡量药物从体内消除快慢的指标；线性动力学中，t1/2不因药物剂型或给药方法（剂量、途径）而改变§3药物动力学基本概念上一内容下一内容回主目录返回（三）表观分布容积（V）体内药物量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。单位：L或L/kg•V可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时所需要的理论容积。•极性大的药物，血药浓度高，V较小；•亲脂性药物，血药浓度低，V较大。XXCVVC§3药物动力学基本概念上一内容下一内容回主目录返回（四）清除率（Cl）•清除率（Cl）：是单位时间内从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。单位：L/min•Cl具有加和性：•Cl=TBCL=Clh+Clr+……/min/min/mgClLmgL消除速度清除率Cl的单位为：血药浓度dXdXdtClClCCdt§3药物动力学基本概念