药物化学第二章

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs人民卫生出版社第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药物6第一节镇静催眠药sedative-hypnotics镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。简介分类苯并二氮䓬类：地西泮，奥沙西泮，等巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等一、苯并二氮䓬类药物结构特点：苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用机制：当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。一、苯并二氮䓬类药物代表药物：地西泮－偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮䓬地西泮diazepam（Roche的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）一、苯并二氮䓬类药物地西泮的水解特点：•1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；•4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。•在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。一、苯并二氮䓬类药物地西泮的体内代谢过程•C-3位羟基化生成temazepam；•N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；•temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam替马西泮temazepam地西泮diazepam去甲地西泮一、苯并二氮䓬类药物地西泮的合成一、苯并二氮䓬类药物其他本类药物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam一、苯并二氮䓬类药物构效关系以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。二、巴比妥类药物结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代NHOOOR1R2HN135二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium长时效中时效超短时效短时效二、巴比妥类药物理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸单内酰亚胺双内酰亚胺三内酰亚胺二、巴比妥类药物理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。HNNOOOHHNNOOONaNaOH二、巴比妥类药物理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌。须制成粉针剂，临用时溶解。+NaHCO3HNNOOR1R2ONa+2H2OR1NHNH2OOR2二、巴比妥类药物作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，•通过抑制上行激活系统的功能；•使大脑皮层细胞兴奋性下降；产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：催眠药；治疗癫痫大发作。二、巴比妥类药物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br二、巴比妥类药物构效关系：巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性。NHOOOR1HHN135二、巴比妥类药物构效关系：5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度NHOOOR1R2HN135二、巴比妥类药物构效关系：5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质（1）解离常数（2）脂水分配系数作用时间长短----药物的体内代谢速度NHOOOR1R2HN135二、巴比妥类药物药物的分子和离子形式：药物应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用二、巴比妥类药物解离度与药效的关系：在生理pH7.4的条件下体内解离度影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢[RCOOH]lgpKapH[RCOO]二、巴比妥类药物巴比妥酸无活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用NHOOOR1HHN135pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02二、巴比妥类药物分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快NHOOOHNNNHOOO二、巴比妥类药物药物作用与脂水分配系数的关系：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜二、巴比妥类药物脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：易代谢：药物作用时间短不易代谢：药物作用时间长5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收NHOOOHN二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短HNNHOOOHNNHOOO三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦zolpidem第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性地与苯二氮䓬1受体亚型结合与2、3受体亚型亲和力很差在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：扎来普隆zaleplon苯二氮䓬1受体完全激动剂镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小，没有精神依赖性三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂吡咯酮类：佐匹克隆zopiclone苯二氮䓬1受体选择性激动剂无成瘾性和耐受性“第三代催眠药”第二节抗癫痫药Antiepileptics癫痫病理大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散是一种常见的发作性神经症状具有突发性、暂时性和反复发作的特点。癫痫的分类大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态抗癫痫药物分类根据化学结构：环内酰脲类苯并二氮䓬类二苯并氮杂䓬类GABA衍生物脂肪羧酸类其他类一、环内酰脲类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3结构类型：一、环内酰脲类苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效一、环内酰脲类HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH,C2H5OH104~108.CO2OOHOONaCNpH7~8HNO3105.C,8h-OOHNONH2NHNOONa合成路线：一、环内酰脲类钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3吸湿性和酸性：一、环内酰脲类水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+NH3NaOH水解性：一、环内酰脲类主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲与葡萄糖醛酸结合排出体外体内代谢：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物二、苯并二氮䓬类镇静、催眠、抗焦虑作用抗惊厥作用，用于控制各种癫痫如氯硝西泮、氯巴占等氯硝西泮氯巴占clonazepamclobazam三、二苯并氮杂䓬类NONH2卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂䓬类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构三、二苯并氮杂䓬类NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3合成路线：三、二苯并氮杂䓬类NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH体内代谢：•初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性三、二苯并氮杂䓬类从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作作用机理与PhenytoinSodium相似临床作用：三、二苯并氮杂䓬类10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine相关药物：四、GABA衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺加巴喷丁氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin四、GABA衍生物OHFNClNH2O活性部分载体部分Progabide的结构特点：四、GABA衍生物药物载体体内水解药物载体＋由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药载体联结前药四、GABA衍生物二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用OHFNClNH2OH2NNH2OGABA前药的作用四、GABA衍生物作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速H2NOHOγ药理学作用五、脂肪羧酸类H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸丙戊酸钠丙戊酰胺六、其他结构类药物非氨酯拉莫三嗪felbamatelamotrigine56第三节抗精神失常药AntipsychoticDrugs抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。主要