药物化学课件_生物转化(药物代谢)

第一章(三）生物转化(药物代谢)药物代谢：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ）第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ）总结果：使药物或代谢物从极性小的物质变为极性大的物质，从水溶性小的物质变为水溶性大的物质而易于排泄。药物代谢的酶（Enzymefordrugmetabolism）细胞色素P450酶系（CYP450）还原酶系过氧化物酶和其他的单加氧酶水解酶第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠBiotransformation）氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应还原反应脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素水解反应第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡBiotransformation）葡萄糖醛酸的轭合反应硫酸酯化轭合反应氨基酸轭合反应谷胱甘肽轭合反应乙酰化轭合反应甲基化轭合反应药物代谢在药物研究中的作用（RoleofDrugMetabolisminDrugResearch）对新药分子合理设计研究的指导作用1.利用药物代谢知识设计更有效的药物2.利用药物代谢知识进行先导化合物的优化1)药物的潜伏化（Druglantentation）2)软药（Softdrug）设计对新药研究的指导作用在药物研究中的意义第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ）官能团化反应：在药物分子中引入或暴露出极性基团1.氧化2.还原3.水解第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ）轭合反应：药物或代谢物与内源性物质的结合反应1.葡萄糖醛酸2.硫酸3.甘氨酸4.谷胱甘肽细胞色素P450酶系（CYP450）一组由铁原卟啉偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与；主要存在于肝脏和内质网；实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入氧；催化的反应类型：烷烃和芳香烃的氧化、烯烃和多核芳烃的环氧化、胺类的脱烷基、脱胺反应、卤代烃脱卤反应。还原酶系组成：细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶催化的反应类型：羰基化合物的还原、含氮化合物的还原过氧化物酶和其他的单加氧酶以H2O2为O2的来源进行电子转移组成：前列腺素内过氧化物合成酶、过氧化氢酶和髓过氧化物酶；细胞色素P450酶系（CYP450）、黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶氧化反应芳环及不饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化含N化合物的氧化：N-脱烷基化和脱胺反应；N-氧化反应含O化合物的氧化：O-脱烷基化含S化合物的氧化：S-脱烷基化；氧化脱S；S-氧化反应醇和醛的氧化芳环及不饱和碳原子的氧化芳环的氧化不饱和碳原子的氧化芳环的氧化—主要由CYP450催化i.环氧化合物酚或二羟基化合物；ii.环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚；iii.环氧化合物与DNA、RNA共价结合毒性RROHH重排RHHO+-OHHRROHROHOH环氧化物酶H2OOHSGR谷胱甘肽s-转移酶生物大分子亲核基团xOHXRNNC4H9OONNC4H9OOOHSNHCH2CH2CH2NMe2ClSNHOCH2CH2CH2NMe2Cl不饱和碳原子的氧化（含烯烃和炔烃药物的代谢）NCONH2CYP450NCONH2O环氧化酶NCONH2OHHOOOOOOHHOCH3OOOOOHHOCH3O黄曲霉素B1DNAOOOOOOCH3NNHNNH2NOdR‘OH饱和碳原子的氧化烷烃的氧化CH2CH2CYP450CHCH2CYP450CYP450CHCH2OHCHCH2CYP450CC和sp2碳原子相邻碳原子的氧化NNOClCH3NNOClCH3OH其他碳原子的氧化与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成羟基化合物，再氧化成羰基含N化合物的氧化NCHHNCHHNCHNCHNCHOHNHONCHHO胺类化合物的氧化代谢N-脱烷基化和脱胺反应CHNH2RR'RCR'ONH4CHNHCH2R''RR'HCR''OCHNH2RR'RCR'ONH2CH2R''R'CH2NCH2R'''CH2R''NHCH2CH2R'R''HCOR'''NHCH2CH2R'R'''HCOR'',NHCH2CH2R''R''',HCOR'N-氧化反应一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物。含O化合物的氧化ONCH3CH3OOHONCH3HOOH可待因吗啡NCOOHOCH3OClNCOOHOHOCl吲哚美辛含S化合物的氧化S-脱烷基化NNNNSCH3HNNNNSCH2OHHNNNNSHH氧化脱SNHNHC2H5HCOSOH9C4CH3NHNHC2H5HCOOOH9C4CH3硫喷妥PC2H5OC2H5OSONO2PC2H5OC2H5OOONO2S-氧化反应NSSCH3NCH3NSSCH3NCH3O硫利达嗪醇和醛的氧化含醇羟基醇脱氢酶羰基化合物伯醇醛羧酸[O][O]仲醇酮还原反应偶氮基的还原→氢化偶氮化合物→氨基化合物硝基的还原→亚硝基、羟胺→芳香氨基羰基的还原S－构型OOphOHO华法林葡萄糖醛酸的轭合反应OOHOHCOOHOOHPOOOHPOOOHOOHOHNNHOO尿苷二磷酸葡萄糖醛酸硫酸酯化轭合反应3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）NNNNNH2OHOHOPOOOHSOOHOH2O3PO谷胱甘肽轭合反应CONHCOOHNHCOHSCOOHNH2谷胱甘肽（GSH）RSCOOHHNHO乙酰硫醚氨酸N乙酰化轭合反应对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼结果：去活化利用药物代谢设计更有效的药物CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)3++2Br-CH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3++2Cl-CH3NHCH3CCH2NCH2CH3CH2CH3OCH3NHCH3CCHNH2OCH3CH3SO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7药物的潜伏化（Druglantentaton）定义：将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药发挥药理作用。包括前药和生物前体。前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作用后发挥药效的药物O2NCHCHCH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2水解O2NCHCHCH2OHOHNHCOCHCl2PONNClCH2CH2ClCH2CH2OH[O]PONNClCH2CH2ClCH2CH2OHH体内酶active软药（Softdrug）设计定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用NOCOCHCH2OHCH3CHOCOCH2N(C2H5)3对新药研究的指导作用对一个新药应尽早研究其体内可能发生的反应和代谢的部位，对代谢过程中出现的中间体，应研究其药理和毒理性质，得到药动学数据，为大规模临床研究做准备。若为手性药物，应研究异构体体内代谢的差异。药物代谢在药物研究中的意义1)提高生物利用度2)指导设计适当的剂型3)解释药物作用机理4)寻找和发现新药思考题1.试举两例药物经代谢后活化的例子。2.简要说明地西泮的主要代谢途径。3.简要说明氯丙嗪的代谢途径。4.举例说明药物的潜伏化在药物设计中的应用。5.举例说明软药在药物设计中的应用。6.简要说明药物代谢对药物研究的作用。