IgA肾病的诊治进展

IgA肾病的诊断、治疗进展定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后定义IgA肾病，又称Berger’s病，是一病理学诊断名词。是以IgA为主的免疫球蛋白颗粒状弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢的一系列临床症状及病理改变。IgA肾病病因分类原发性IgA肾病继发性IgA肾病家族性IgA肾病继发性IgA肾病疾病常见已报道罕见皮肤病疱疹样皮炎—牛皮癣胃肠道乳靡泻溃疡性结肠炎Crohn病肝病酒精性肝病非酒精性肝病血吸虫性肝病——感染HIVHBV布氏菌病麻风新生物—IgA单克隆球蛋白增多症支气管肺癌肾癌咽部癌肿肺结节病—肺铁质沉积症风湿和自身免疫强直性脊柱炎类风湿性关节炎瑞特综合征白塞氏病大动脉炎重症肌无力囊性纤维化干燥综合征定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后IgA肾病特点临床表现不一病理改变多种多样不是一种良性肾小球疾病,发病后每10年约20%的患者进展到ESRD是我国维持性血液透析患者的首位原发病IgA肾病流行病学IgA肾病的分布因地域不同差异很大。IgA肾病占肾活检证实的肾小球疾病亚洲：30~40%欧洲：20%北美洲：10%白人、黄种人的发病率明显高于黑人。IgA肾病地区分布图，百分数是指IgA肾病占当地肾小球疾病的百分数Fu-deZhou,HaiyanWang,NephrolDialTransplant(2009)24:870–8762009年北大附一医院的数据IgA肾病发病机制•多种因素参与IgA肾病的发生发展。–IgA1分子的糖基化异常造成IgA1易于自身聚集→始动因素–多聚IgA1在肾小球系膜区沉积，触发炎症反应，引起IgA肾病的发生和发展。–IgA1分子结构异常使肝脏清除减少–遗传因素IgA肾病发病机制，IgA免疫异常导致系膜IgA沉积和损伤粘膜免疫系统pIgA1产生↓IgA1对粘膜免↓疫反应骨髓pIgA1产生↑pIgA1对系统↑免疫反应循环mIgA1↑pIgA1↑IgA类风湿因子↑IgA1O-糖化异常↑肾脏pIgA1沉积±IgG/补体沉积肝脏清除IgA1受损系膜细胞增殖系膜基质扩张↓硬化定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后临床表现IgA肾病可发生于任何年龄，20~30岁最常见，10岁以下及50岁以上者少见，男性多于女性，男女比例在2~3:1。临床表现半数以上的IgA肾病患者有诱发因素，如常见的上呼吸道感染，少数有泌尿系统和肠道感染，以及烧伤和剧烈运动等。临床表现IgA肾病临床谱广，几乎包括了原发性肾小球肾炎的所有临床表现，各种临床表现发生频率与诊断时的年龄有关。临床分型肉眼血尿无症状血尿和蛋白尿肾病性蛋白尿和肾病综合征急性肾衰竭慢性肾衰竭肉眼血尿占临床表现40%~50%常见于20~30岁成人尿液呈棕色，不是红色，很少见血块血尿通常在上呼吸道感染发作的24小时内出现3~5天消失，两次眼观血尿之间可有镜下血尿无症状性血尿和蛋白尿占IgA肾病的30%~40%镜下血尿伴或不伴蛋白尿(通常3g/24h)肾病性蛋白尿和肾病综合征肾病性蛋白尿常伴肾病综合征肾病综合征大约占IgA肾病5%一般发生在IgA肾病早期急性肾衰竭占IgA肾病的不到5%发生的原因及机制有二：(1)新月体IgA肾病：急性严重免疫损伤，伴坏死性肾炎和新月体形成(2)急性肾小管阻塞：大量肾小球性血尿，红细胞阻塞肾小管，肾小球损害轻微。慢性肾衰竭•有些病人初诊时，已有肾功能损害和高血压肾功能正常的患者高血压发生率为24%肾功能不全的IgA肾病患者约2/3合并高血压约40%IgA肾病患者于诊断20年内发展为慢性肾衰每年约1~2%的IgA患者进入终末期肾功能衰竭实验室检查尿液分析血尿：肉眼血尿、镜下血尿、血尿为肾小球性蛋白尿：单纯肾小球性，也可为肾小球，肾小管混合性血清学检查40%血清IgA升高，可检测到pIgA1抗肾小球基底膜抗体(+)，IgA类风湿因子(+)IgA纤连蛋白(+)定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后肾活检病例的选择•早期诊断、早期治疗，维护正常稳定的肾功能•发作性肉眼和/或镜下血尿，血清IgA升高，拟诊IgA肾病，应及时行肾活检以明确诊断–欧美多主张：持续性尿蛋白＞1g/24h–国内多主张：持续性尿蛋白＞0.5g/24h伴镜下血尿IgA肾病的诊断主要依靠于肾脏免疫病理–光镜：表现多样，几乎包括各种原发性肾小球肾炎的病理表现，常见弥漫性系膜增生或局灶节段增生性肾小球肾炎–诊断标志免疫荧光：可见IgA或以IgA为主的免疫复合物颗粒样沉积于系膜区–电镜：系膜区为主的电子致密物沉积IgA肾病的鉴别诊断过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾炎急性链球菌感染后肾炎慢性肝病肿瘤薄基底膜肾病定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后各综合分级系统比较Meadow(1972)MSKLee(1982)HS.Lee（1987）Hass（1997）HS.Lee（2005）Ⅰ肾小球基本正常肾小球基本正常正常无新月体或节段损害(硬化、粘连、坏死)肾小球仅有轻度系膜细胞增加，无节段硬化,无新月体正常或50％肾小球节段性细胞增生,无月体或节段损害Ⅱ50％肾小球节段性系膜细胞增殖，罕有粘连或小新月体50％肾小球节段性系膜细胞增殖和硬化，罕有小新月体50％肾小球系膜系膜细胞增殖和硬化，伴/不伴15%肾小球出现新月体或节段损害肾小球显现类似FSGS样改变，伴肾小球系膜细胞轻度增加，无新月体50％肾小球系膜系膜增殖，或25％肾小球出现新月体/节段硬化/球性硬化Ⅲ广泛轻度系膜增殖，偶见粘连和小新月体广泛系膜增生，偶见粘连和小新月体50％肾小球出现增生，50％肾小球出现新月体或节段损害约50%肾小球细胞增生，可见小新月体。绝大多数3型病变示肾小球节段细胞增生25％～49％肾小球出现新月体/节段硬化/球性硬化Ⅳ广泛显著系膜增殖,≤50％肾小球出现新月体和粘连，常见节段/球性硬化广泛显著系膜增殖,≤45％肾小球出现新月体，常见节段/球性硬化病变同Ⅲ型病变，50％～75％肾小球出现新月体/节段硬化/球性硬化50%肾小球细胞增殖，节段性细胞增生，可见新月体。40%小管萎缩或小管数减少50％～75％肾小球出现新月体/节段硬化/球性硬化Ⅴ病变较Ⅳ型病变更重，50％肾小球出现大新月体病变较Ⅳ型病变更重，45％肾小球出现新月体病变同Ⅲ型病变，75％肾小球出现新月体/节段硬化/球性硬化40%的肾小球球性硬化，表现为上述各种肾小球病变。40%小管萎缩或数目减少75％肾小球出现新月体/节段硬化/球性硬化轻微病变型FSGS系膜增生型弥漫系膜增生及系膜插入新月体IgA在系膜区沉积（+++）电子致密物在系膜区沉积IgA肾病的牛津分型Glomerular“pattern”:系膜细胞增殖inor50%ofglomeruli(M0/1/2/3)毛细血管内细胞增殖–present/absent(E0/1)节段肾小球硬化–present/absent(S0/1)小管萎缩/间质纤维化–0-25%,26-50%,50%(T0/1/2)Inaddition:小球数量毛细血管内增殖-%细胞/纤维新月体-%坏死-%全球硬化-%定义及病因流行病学及发病机制临床表现及分型诊断与鉴别诊断病理分型及积分系统治疗预后治疗•IgA肾病是一种严重的肾小球疾病•IgA肾病病理改变多样、病情轻重不一，迄今尚无统一、特效的治疗方案•迄今没有RCT研究比较不同疗法常用IgAN治疗药物药物机制适应症用法毒副作用维生素E抗氧化轻度、早期IgANGFR60400–800IU/day鼻出血ACEI/ARBACE抑制、阻断GFR30不一咳嗽，低血压甲强龙+扁桃体切除免疫抑制中度肾损GFR30–59甲强龙30mg-1g/dCushing样综合征，出血，手术并发症甲强龙+免疫抑制剂免疫抑制中度肾损GFR30–59不一Cushing样综合征，骨髓抑制鱼油抗炎GFR60不一鼻出血MMF免疫抑制中度肾损蛋白尿2g/d600mg/m2bid，最大剂量因人而定骨髓抑制,肝损控制血压最大限度抑制RAS,严格控制血压：125/75mmHg–BP129/70mmHg三年内肾功能稳定BP125/75mmHg三年内GFR下降13ml/min/y–ACEI通过降压、减少尿蛋白保护肾功能JASN,2003;14:1578Lancet,2003;361:117ACEI与ARB联合治疗•许多非IgA肾病的临床试验证实ACEI与ARB联合使用可增加降低尿蛋白的效果。•对于ACEI与ARB联合使用是否有更好的肾脏保护作用或减少终点事件，目前仍存在争议。–ONTARGET研究：ACEI+ARB能更大程度减少尿蛋白，但无肾脏保护作用，反而增加副作用ONTARGET:到达终点的百分率Lancet.2008;372(9638):547-53激素治疗•经严格控制血压和最大限度抑制RAS后蛋白尿仍持续1g/d的患者•病理损伤较重者（细胞增生、新月体等）AJKD,2003;41:972JASN,2004;15:157~163Nephrology,2004;9:177激素减少蛋白尿、稳定肾功能JASN,2004;15:157~163•激素组：隔日口服泼尼松0.5mg/kg×6m,第1、3、5个月初分别给予甲泼尼龙1g/d×3d•对照组：支持治疗环磷酰胺•保护高危IgAN患者的肾功能CTX1.5mg/Kg/d*3m后,Aza1.5mg/Kg/d+甲强龙（诱导期40mg/d，维持期10mg/d）随访2y——JASN,2002;13:142•RCT:非高危IgAN患者，疗效不肯定•除新月体IgAN，其他IgAN患者，CTX疗效不肯定霉酚酸酯用药时间短，尚无循征医学证据支持MMF用于IgAN的治疗有研究证实MMF可减少尿蛋白，但总体疗效不肯定需要更大样本的临床多中心随机对照实验进一步验证NDT,2005;20:2139鱼油及维生素E•W-3多聚不饱和脂肪酸•对IgAN患者肾功能的维持和改善效果不能肯定•依据目前的循征医学证据不推荐使用鱼油及维生素E凝血调节药物•潘生丁、华法林、尿激酶等•目前没有充分循征医学证据支持使用凝血调节药物•无需特殊治疗，定期随访•感染后反复出现病情加重的患者，应早日行扁桃体摘除，可降低蛋白尿、血尿和终末期肾衰的发生率反复发作性肉眼血尿的治疗KidneyInternational,2003，63:1861•血压、肾功能正常、单纯性镜下血尿的IgAN患者，不需要特殊治疗，只要定期复查。感染后加重的患者，行扁桃体摘除，可选用抗血小板聚集药物•血尿伴有＜1g/24h蛋白尿的患者，扁桃体摘除、ACEI或ARB以及抗血小板聚集、抗凝、促纤溶治疗，尤其是针对肾小球系膜细胞增殖、节段硬化、球囊粘连的患者•尿蛋白1g/24h的患者，不管血压，首选ACEI和/或ARB；如果足量ACEI和ARB，血压控制良好，尿蛋白仍1g/24h，肾功能正常的患者，宜加用糖皮质激素治疗•明显的炎细胞浸润、新月体形成等严重的病理损伤，是应用激素和其它免疫抑制剂的适应症无症状血尿/蛋白尿的治疗肾功能急剧恶化的IgAN治疗首先明确ARF的原因，针对原因进行治疗–合并恶性高血压的，积极控制血压–继发于急性肾小管坏死的，病程具有自限性，保守治疗–新月体IgA肾病，预后较其他新月体肾炎差，1年和5年肾存活率仅50％和20％新月体IgA肾病的治疗•大剂量激素合并环磷酰胺治疗可保护肾功能诱导期：大剂量激素＋CTX治疗8w缓解期：常规激素和其他免疫抑制剂治疗•可行血浆置换治疗•根据血压和肾功能情况，给予降压治疗和抗血小板聚集、抗凝、促纤溶治疗•尚无随机对照研究NDT,2003;18:1321SeminNephrol,2004;24:2