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药物化学郑虎第一章绪论药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。“药物化学”（MedicinalChemistry）成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。至少在治疗学（Therapeutics）及药理学（Pharmacology）研究体系形成和发展的几千年前，人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。在20世纪20至30年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛使用，它们大部分为小分子有机化合物，这类药物实际上都与人们的主观感觉有关，在实验药理学尚未发展的前提下，它们的兴起是容易理解的。天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明1769从酒石中生产出酒石酸1869水合氯醛ChloralHydrate1783从橄榄油中生产出甘油1875水杨酸SalicylicAcid1806从鸦片中发现及分离出吗啡1885安替匹林Antipyrine1818从树叶中分离出叶绿素1888非那西丁Phenacetin1819从咖啡中得到咖啡因1897匹拉米董Aminophenazone1831从胡萝卜中分离得到胡萝卜素1898苯佐卡因Benzocaine1886第一个生物碱——毒芹碱的合成1899阿斯匹林Aspirin1890葡萄糖、果糖、甘露糖的合成1908巴比妥Barbital1901第一个激素药——肾上腺素分离成功1910胂凡钠明Arsphenamine1901阿托品合成成功1912苯巴比妥Phenobarbital1904肾上腺素合成成功1921普鲁卡因Procain1909罂粟碱全合成成功1923米帕林Mepacrin1918麦角胺生物碱制得纯品1924舒拉明钠Suramin年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明1921胰岛素分离取得纯品1924硝酸甘油Nitroglycerin1925吗啡的化学结构得以阐明1927帕马喹Pamaquine1926通过光照获得VitD1931丁卡因Tetracaine1928VitC分离出纯品1932海索比妥Hexobarbital1932从睾丸中分离出第一个雄性激素1933磺胺柯定Sulfachrysoidine1933VitC全合成成功1936磺胺Sulfanilamide1936分离出皮质激素并确定化学结构1945氯喹Chloroquine1937VitA全合成成功1945甲硫氧嘧啶Methylthiouracil1939VitB1结构阐明、全合成成功1964甲基多巴Methyldopa1940发现青霉素并分离得到纯品1967可乐定Clonidine1944奎宁全合成成功1967乙胺丁醇Ethambutol1944链霉素分离得到纯品1969格列本脲Glibenclamide1947发现氯霉素并阐明其结构1970甲氧苄啶Trimethoprin年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明1950胡萝卜素全合成成功1975硝苯地平Nifedipine1951麦角生物碱结构阐明1979顺铂Cisplatin1952吗啡全合成成功1980吡喹酮Praziquantal1953胰岛素结构阐明1981卡托普利Captopril1953发现利血平1981西米替丁Cimetidine1960VitD3全合成成功1982阿维A酯Etretinate1966PGE1绝对构型确定1984他莫昔芬Tamoxifen1970甲状腺释放因子全合成成功1985氧氟沙星Ofloxacin1972VitB12全合成成功1988西沙必利Cisapride1983青蒿素全合成成功1989米非司酮Mifepristone1988青蒿素新药上市作为药用1989奥丹西隆Odnsetron1993紫杉醇新药上市作为药用1993阿仑膦酸钠AlendronateSodium1994紫杉醇全合成成功1996雷洛昔芬Raloxifen天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代30年代磺胺类药物40年代青霉素类抗生素时代50年代半合成抗生素60年代激素药物时代：皮质激素、口服避孕药70年代化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌80年代合成抗生素等90年代现代药物化学时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容。随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。细 胞器 官动 物人受体、酶基 因高通量筛选普通药理学虚拟筛选慢性粒细胞性白血病（CML）Novartis公司Bcr-abl酪氨酸激酶激酶底物基因组靶标药物基因组信息生物信息学两大研究策略受体ReceptorMessengerCellMembraneCellReceptorMessengerCellMembraneCellMessengerCellReceptorCellMembrane常见与受体有关的药物受体药物激动或抑制用途M型乙酰胆碱受体氯贝胆碱激动胃肠道痉挛M型乙酰胆碱受体异丙基阿托品拮抗支气管哮喘肾上腺素能受体阿替洛尔拮抗心律失常肾上腺素能受体可乐定（氯压定）激动高血压肾上腺素能受体普萘洛尔（心得安）拮抗心律失常肾上腺素能受体特拉唑嗪拮抗高血压肾上腺素能受体沙丁胺醇（舒喘灵）激动支气管哮喘肾上腺素能受体卡维地洛拮抗高血压血管紧张素受体AT1氯沙坦拮抗高血压血管紧张素受体AT1依普沙坦拮抗高血压受体药物激动或抑制用途降钙素受体降钙素激动骨质疏松多巴胺受体D2氟哌啶醇拮抗精神病促性腺激素释放因子受体戈那瑞林拮抗肿瘤组胺受体H1茶苯海明拮抗晕动症组胺受体H2雷尼替丁拮抗胃肠道溃疡5-羟色胺受体5-HT3利坦色林拮抗止吐药5-羟色胺受体5-HT4莫沙必利激动胃肠运动障碍5-羟色胺受体5-HT1B曲唑酮激动抑郁症5-羟色胺受体5-HT2A/2C氯氮平拮抗精神病白三烯受体普仑司特过敏、哮喘受体药物激动或抑制用途阿片受体丁丙诺啡激动中枢镇痛阿片受体阿芬他尼激动中枢镇痛阿片受体吗啡激动中枢镇痛催产素受体催产素激动分娩前列腺素受体米索前列醇激动胃肠道溃疡抑生长素受体奥曲肽激动肿瘤胰岛素受体胰岛素激动降血糖雌激素受体雌二醇激动性激素雌激素受体他莫昔芬拮抗肿瘤雌激素受体雷洛昔芬拮抗骨质疏松孕激素受体米非司酮拮抗抗早孕酶的活性中心ENZYMESUBSTRATEactivesiteActiveSiteActiveSite酶的催化作用ENZYMESUBSTRATEENZYMESUBSTRATEENZYMEENZYMESUBSTRATEBLOCKEDBindingReaction常见与酶有关的药物酶药物用途血管紧张素转化酶（ACE）卡托普利降血压HMG-CoA还原酶洛伐他丁降血脂环氧化酶-2（COX2）阿斯匹林抗炎芳构化酶氨鲁米特乳腺癌二氢叶酸还原酶甲氧苄啶抗菌二氢叶酸合成酶磺胺甲基异噁唑抗菌-内酰胺酶舒巴坦消炎酶药物用途碳酸酐酶氢氯噻嗪利尿Na+|K+ATP酶强心甙心脏病H+|K+ATP酶奥美拉唑抗溃疡甾醇-14-脱甲基酶咪康唑抗真菌单胺氧化酶托洛沙酮抗抑郁黄嘌呤氧化酶别嘌醇抗痛风胸苷激酶、胸苷酸激酶阿糖胞苷抗癌、抗病毒胸苷酸合成酶5-氟尿嘧啶抗癌延胡索酸合成酶阿苯哒唑抗寄生虫酶药物用途RNA聚和酶利福霉素抗结核血栓素合成酶利多来尔抗凝血胆固醇合成酶美格鲁特降血脂醛糖还原酶依帕司他糖尿病乙酰胆碱酯酶溴新斯的明重症肌无力GABA转氨酶丙戊酸钠抗癫痫神经氨酸酶扎那米韦流感蛋白酶Ampremavir爱滋病核糖基转酰胺酶6-巯基嘌呤抗癌钾离子通道OHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOHOOCSugarOHOHOHOHOHOHOHHOOCSugarHOHOHOHOHOHOHOHOOCSugar抗血栓药-受体阻滞剂作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物HMG-CoA还原酶抑制剂强心药NO供体药物ACE抑制剂钾通道阻滞剂作用于肾上腺素受体的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物血管紧张素II受体拮抗剂钠通道阻滞剂钙通道阻滞剂心血管疾病治疗药物氟桂利嗪Diltiazem维拉帕米硝苯地平吗多明硝酸甘油地高辛米力农匹莫苯烟酸非诺贝特氯贝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔噻吗洛尔奎尼丁美西律普鲁卡因胺普罗帕酮酚妥拉明酚苄明特拉唑嗪可乐定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利缬沙坦厄贝沙坦缬沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平VitD3与1a-OHVitD3的代谢OHHOHOVitD325-OH-VitD31,25-(OH)2-VitD324,25-(OH)2-VitD3肝肾OHHOOHHOOHOH(无活性)病毒侵染与抗病毒药物作用靶点肝素、葡聚糖硫酸盐苏拉明、钨酸锑、甲酸磷、叠氮胸苷无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核苷、干扰素、蛋白酶抑制剂干扰素DNA传统的新药研究与开发的模式进一步药效学试验进一步药理学实验对先导化合物进行结构修饰体内外动物模型进行初筛现有有机化合物（如染料、植物提取物）新化合物的设计及合成药物临床试验现代的新药开发与研究的内容先导化合物天然产物、大量筛选、文献专利基本循环临床前研究生物活性测定及药效学试验来源理化性质、3D小分子库3D蛋白质结构、序列库分子生物学受体蛋白质克隆、表达等生物化学受体蛋白质的纯化、结构表征新化合物的合成结构分析和化合物设计SA推测新类似物的预测全新设计以小分子为基础的循环配体3D结构QSAR受体模建3D-QSAR以蛋白质结构模型为基础的循环配体-受体三维结构同源蛋白模建以受体实验结构为基础的循环配体-受体三维结构X-RAYNMR生物信息学和组合化学如有可能“药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。创新药物研究新药研究的发现阶段discover新药研究的开发阶段development新药研究的发现阶段创新思想新药设计化学合成（植物来源、抗生素…）工艺专利构效关系研究活性筛选药物靶点寻找生物信息学………………………发明阶段（先导化合物发现）获得自主知识产权（化合物专利）新药研究的开发阶段药效学试验用途专利药理学试验毒理学试验质量标准制定制剂研究处方专利稳定性研究………………………发展阶段批准与市场医药：全球经济发展的重要支柱产业2200亿美元1997年3300亿美元2000年6000亿美元2010年世界医药市场的总销售额我国医药产业仍面临十分严峻的挑战！为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均要实验10000个合成或天然化合物，耗资数亿美元。开发新药成为一项科学技术含量极高的十分艰难的任务。现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制的药物设计（mechanismbaseddrugdesign）和基于药物作用靶点结构的药物设计（structurebaseddrugdesign）。据统计，现有已知的药物作用靶点有480多个，其中受体占45%、酶占28%，但由于这些靶点的三维结构和功能的复杂性，特别是众多的受体是跨膜蛋白和糖蛋白，其三维结构清楚的不多，从而使新药的合理设计受到限制。候选物候选物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物新药5亿美元，10～15年DNA2%激素和分泌因子11%核受体2%离子通道5%酶28%未知7%受体45%NatureBiotechnology,2001已知治疗性