药物与肝脏的有关问题

演讲者简介•博士、主任医师、教授、博士(后)导师，上海交通大学附属第一人民医院消化病教研室主任、脂肪肝诊治中心主任。•亚太地区非酒精性脂肪性肝病专家组成员，国际动脉粥样硬化学会中国分会理事，ANU高级访问学者。•中华肝病学会脂肪肝和酒精肝学组组长（拟），中华脂肪肝网主编，上海市肝病学会副主任委员。•中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志、肝脏、诊断学理论与实践等核心期刊编委，药物评价副主编。•JGH,Nutrition,DiabetesCare,JHH,中华医学杂志、中华消化杂志、中华传染病杂志、中华全科医师杂志、中华内分泌代谢杂志审稿专家。药物与肝脏的有关问题范建高教授上海交通大学附属第一人民医院消化内科/脂肪肝诊治中心2007.07.20药物与肝脏•肝脏在药物代谢中起重要的作用，大多数药物在肝内经生物转化作用而清除。•肝脏的病理生理改变，可以影响药物的代谢、疗效和不良反应。•肝脏亦可由于药物本身或其代谢物作用，产生药物性肝损害。•对药物肝毒性的不当关注，现已严重影响到药物的获益及患者享受健康的权利。主讲内容•肝脏对药物的代谢•药物性肝病•他汀的肝脏安全性问题肝脏对药物的代谢肝脏如何处理药物•药物毒物→氧化/还原(1相酶类)→结合反应(2相酶类)→胆汁排泄(3相反应)。•肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”。•为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”或“生物转化”？1相药酶—细胞色素P450•CYP超家族的命名：家族、亚家型、酶个体家族——例：CYP1亚家族——例：CYP1A酶个体——例：CYP1A1•CYP在肝细胞中的含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：肺、肾、肠道等，肝脏中的CYP为“微粒体氧化酶”•参与药物代谢的重要的CYP450有：1A2、2、3A•对CYP而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有自由基、亲电子物质、自身抗体等。•药物本身可诱导或抑制CYP的活性。“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强2相药酶•2相药酶的主要作用为结合反应。•参与2相反应的酶有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等。•2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程。•2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团。•根据化学结合能力可分为：高能力：葡萄糖醛酸结合，或乙酰化、甲基化等；低能力：与甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等结合。影响药物代谢的因素•药物代谢的遗传多态性：不良代谢者与正常良好代谢者•CYP药酶的诱导和抑制：药物或外源性物质•年龄：早产儿、新生儿、老年•性别：与某些药物不良反应的易感性有关•妊娠•饥饿、营养不良、饮酒•肥胖、糖尿病•肾功能减退、肝脏疾病肝病对药物代谢的影响•肝脏的药酶系统和结合作用的改变•肝脏的有效血流量、门体静脉血液分流•肝实质细胞数及现存肝细胞的功能状态•胆汁淤积、胆道通畅情况•血浆蛋白浓度、药物的肠道吸收肝脏对药物代谢和清除的影响，与肝病的严重程度成正比。药物不良反应•定义：指在常规用量条件下，由于药物或药物相互作用而发生意外的，与防治目的无关的不利或有害反应。•内涵：副作用、毒性作用、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。•分类：A型不良反应（量变型异常）、B型不良反应（质变型异常）。Davies分类•A型：主要是由于药物的药理作用过强所致，可以预测，通常与剂量有关。发生率高，死亡率低。•B型：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛选难以发现。特异体质反应。发生率低，死亡率高。特异体质反应免疫毒性间接毒性发生机制发病时间过敏症象刺激试验新抗原形成免疫反应损伤1～5周有迅速(1～2天)药酶的遗传多态性肝毒性代谢产物增加多变（1周～1年）无缓(数天～数周)消化系统药物不良反应•占所有药物不良反应的20%-40%，涉及消化系统的主要器官，可引起恶心、吐泻、腹痛、黄疸、出血等症状。•药源性消化系统疾病的发生有种族易感性，与性别、年龄、并存疾病等许多因素有关。•肝脏是人体内进行解毒及药物转化的主要器官，最容易受到药物或毒物的损害而导致肝病。药物性肝病发生机制•直接毒性作用：可以预测，呈剂量依赖性，可复制疾病模型。•特异体质反应：不可预测，非剂量依赖性，无法复制疾病模型，包括间接毒性和免疫毒性两大类。间接毒性:与药酶遗传多态性有关免疫毒性:与药物的变态反应有关直接毒性作用•不再使用了的“毒药”，如：锑剂。•还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物。•被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥。•假冒伪劣产品，如某些减肥药/降糖药含有某些已禁肝毒物质。•无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市。间接毒性作用•药物经1相药酶催化后变为有毒物质或毒性增加。•具有解毒作用的1相药酶先天或后天缺乏。•1相药酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反。•2相药酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积。免疫毒性作用•不可预测性；•仅发生在某些人群，可有家族集聚现象；•与用药剂量和疗程无关；•通常无法复制实验动物模型；•具有免疫异常或变态反应相关症象，可有肝外组织器官损害的表现。变态反应相关症象•使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外症象；•血液学检查显示嗜酸粒细胞增多、循环免疫复合物和非器官特异性的自身抗体阳性，以及药物相关自身抗体或致敏T淋巴细胞；•肝活检显示嗜酸粒细胞浸润、肉芽肿形成等。流行现状损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物，包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。进入21世纪，药品+保健品3万种；加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。药物性肝病占住院黄疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上临床类型•无症状性的肝酶轻度增高•急性、慢性肝损（肝细胞型/胆汁淤积型/混合型）•大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎•急性、亚急性肝功能衰竭•肝硬化•肝脏血管病变•肝脏良恶性肿瘤诊断策略•详细询问用药史，包括种类、剂量、疗程、以及药物过敏史。•早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状，黄疸等肝病症象通常出现较晚。•需排除或明确是否合并其他肝病，事实上肝病患者更易出现药物性肝损害。•肝活检通常没有特征性改变，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释，则需考虑药物性肝病可能。•重视服药和出现肝损害的时间关系、停药后的效应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值。诊断标准日本1978•用药后1～4周*1发生肝功能异常。•初发症状有发热、皮疹、搔痒和黄疸等（2项）•外周血嗜酸粒细胞增加或白细胞增加*2•药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性•偶然再用药再次发生肝损。明确诊断：1+4或1+5；拟诊1+2或1+3。*1：无绝对时限限定;*2：尽早检测;诊断标准日本2004肝细胞型胆汁淤积或混合型评价1、服药至发病时间首次治疗再次用药治疗初次治疗再次用药治疗计分用药中发病停药后发病5~90天5天或90天≤15天15天1~15天15天≤15天15天5~90天5天或90天≤30天15天1~90天90天≤30天15天+2+1+102、病程ALT峰值与ALT正常上限之间差值ALP峰值与正常上限的差值评分停药后继续用药8天内降低50%30天内降低≥50%在30天后不适用没有相关资料或在30天后下降≤50%30天后下降50%或再升高所有情况不适用180天内下降≥50%180天内下降50%不变、上升或没有资料不适用所有情况+3+2+10-20诊断标准日本20043、危险因子(肝细胞损伤型)胆汁淤积或混合型评分饮酒不饮酒饮酒或妊娠无饮酒和妊娠+10诊断标准日本20044、除外其它原因评分（1）近期有嗜肝病毒感染的证据；胆道疾患（B超）;酗酒(AST/ALT2)，近期有急性循环衰竭。（2）近期有巨细胞病毒、EB病毒感染依据。●所有原因，包括(1)和(2)完全排除●(1)中所有原因排除●(1)中4～5个原因排除●(1)中少于3个原因被排除●非药物原因高度可能性+2+10-2-3诊断标准日本20045、药物既往肝损的报告评分曾有报道或药物反应在产品介绍中已标明未报道过有反应+106、嗜酸性细胞嗜酸性细胞6%嗜酸性细胞6%或未测+107、DLSTDLST（+）DLST可疑（+）DLST（—）或未做+2+10诊断标准日本2004诊断依据：8分，非常可能；6~8分，很可能；3~5分，可能；1~2，不象；≤0，与药物无关。8、偶然再用药反应评分单用该药与首次损伤时合并用药一起给药与首次损伤时合并用药一起给药未做或不可判断ALT升高≥2倍ALT升高≥2倍ALT升高仍在正常范围ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)升高≥2倍ALP(或TB)仍在正常范围+3+1-20诊断标准日本2004误诊原因分析•服药史询问不细致•难以启齿的原因（自杀、吸毒、壮阳、减肥）•自认为安全的物质（中草药、保健品，保肝药、转阴药）•肝毒物质环境污染（工作、家庭、社区、饮水、土壤）•临床表现不典型用药至症状出现时间在4天以内或8周以上，或在停药后7天才出现，停药后肝损伤持续2月以上。大多数肝病医师的兴奋点为病毒性肝炎和抗病毒治疗，忽视药物性肝损害的存在无很好的确诊方法和可行的诊断标准治疗原则•对于存在损肝因素的个体应动态监测肝功能•任何不明原因肝损害均应警惕药源性可能•在众多合并用药中尽早明确可能的损肝药物•明确是否需要停止或减量使用可疑损肝药物•应用解毒药物？糖皮质激素？保肝退黄药物•急性肝衰患者要尽早进行人工肝和肝移植治疗预防措施•仔细询问药物过敏史•强调非药物治疗的重要性•慎重选择用药，特别是已有肝肾疾病、新生儿等高危人群•减少合并用药、注重药物配伍艺术•定期监测肝功能并重视患者的主诉•必要时预防性应用“保肝”药物预防性保肝治疗？•抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物•抗结核治疗，尤其是多个品种联合使用•器官移植后长期使用抗排异药物•长期使用降糖药、抗甲亢药、降脂药？肝病的合理用药•任何药物都可能对肝脏有毒性作用，可能是直接毒性，也可能是免疫或代谢异常介导的间接毒性。•肝脏处理药物的能力是有限的，必须严格把握用药指征和用药剂量。•肝病患者通常存在药物代谢异常，应尽可能避免使用过多药物，特别是肝毒药物。肝病的合理用药•对于可以预测的、有可能发生药物性肝损害但是又必须用药者，必须加强安全性监测。•预防性应用“保肝药物”有可能减少药物性肝损害的发生概率及程度。•治疗药物性肝病的重要措施为及时停用可疑损肝药物。•活动性肝病和肝酶异常患者能否使用可能有肝毒性的药物？？？他汀的肝脏安全性问题他汀的肝脏安全性问题•他汀类药物治疗中出现肝酶异常怎么办?•慢性肝病患者能否安全使用他汀类药物？•他汀在脂肪肝患者治疗中的作用及地位？1987年起应用于临床，目前至少有6个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件。他汀治疗期间出现肝酶异常肝功能化验单代号检验项目结果参考值ALT*谷丙转氨酶80↑5-40U/LAST*谷草转氨酶70↑8-40U/LS/L谷草/谷丙1.07TBIL总胆红素22.6↑5-20μmmol/LDBIL直接胆红素4.71.7-10μmmol/LD/TD/T0.21TP总蛋白75.356-82g/LALB白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白25.220-35g/LA/G白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基转移酶17.010-50U/LALP*碱性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白216200-400mg/LTBA总胆汁酸9.10-10μmmol/LCHE胆碱脂酶66544000-13000U/L诊断策略病情评估•是否一过性转氨酶升高?•是否肝源性转氨酶异常?•是否有肝炎和肝功能不全?原因分析•他汀药物相关肝