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药物制剂新进展黄胜炎E-mail:hshyan@163.com提纲•全球释药系统发展概况•口服制剂•注射剂•未来的畅销药物制剂释药系统市场发展概况•2011年全球释药系统市场规模为1378亿美元，预测将以5%的复合年增长率（CAGR）增至2016年的1756亿美元。•美国2011年为82亿美元，约占全球释药系统的59%，预测2016年将增至1030亿美元（CAGR为4.7%）；•欧洲约占全球释药系统的27%，预测2016年将增至490亿美元（CAGR为5.6%）。释药系统增长的机会将扩展至各治疗药领域：应用率保持前3位的是中枢神经系统、呼吸系统和激素类药物，还着力适合癌症、感染、代谢、多发性硬化病、阻塞性肺病和过敏等疾病药物治疗的特殊需要。然而，由于许多普通药物制剂的安全性和有效性存在缺陷，释药系统相关的成长机会也会出现在许多其它药物治疗类别。2002～2009年，美国FDA批准的新药有新分子实体（NCE）和新制剂新剂型，其中释药系统新品占大多数。2011年，全球销售额前100位药品中释药系统占20席，销售总额达511.43亿美元•据预测，全球前10项释药技术（口服缓/控释制剂、靶向释药、微囊、气雾剂/吸入剂、经皮控释、外用、植入剂、注射剂、脂质体和聚乙化二醇）产品市场将达2009年的438亿美元扩大至2015年的815亿美元。•领先的公司主要有Elan,Biovail,Nektar,Alkermes和Nektar等公司。•口服释药系统市场仍将在整个释药系统市场上保持最大的份额。•口腔速崩片、透黏膜释药在控制疼痛和临床其它治疗方面产生强大的增长动力。•咀嚼片服用方便，促进了其在营养制剂、呼吸系统药物和中枢神经系统药物等治疗药物类别的应用，尤其是儿童用药制剂。•纳米粒药物制剂溶解度好疗效高将导致其上市数量和销售额快速增长。•在药物制剂中，注射剂将为释药系统组成最强的增长势头。•在治疗癌症和其它退行性疾病中精确靶向释药的优点将扩大对治疗用单抗的需求。延长体内循环的时间和降低毒性的优点将扩大聚合物和脂质体包裹药物的适应证范围，尤其是在癌症、神经系统和感染药物。•预填充注射器和预混合静脉输液袋使用方便和防止感染的优点大大促进了注射剂药物市场的发展。•慢性呼吸系统疾病的发病率上升，增加了对其安全有效治疗的需求，促进吸入释药系统的快速增长。•根据治疗哮喘广泛的使用，干粉吸入剂将继续保持在该释药系统中最大的份额。然而，由于定量吸入剂改进颗粒大小和抛射剂的安全性，稍有较快的发展。•经皮贴片由于使用方便的优点，将继续扩大药物的应用范围，导致镇痛、止吐和中枢神经系统药物新的应用。•2008年，纳米技术释药系统市场规模估计为41亿美元，占全球释药系统市场的4%。•据预测，纳米技术释药系统市场将从2012年的113亿美元迅速扩大至2017年的309亿美元，复合年增长率为22.2%。纳米技术的生物技术产品市场规模将从2012年的3.88亿美元增至2017年的100亿美元，复合年增长率为21%。•据预测，在未来几年中将有30多个新近的释药系统产品上市。届时，全球先进的靶位释药产品销售额将超过85亿美元。•总部设在爱尔兰的Dublin公司与Alkermes、Noven制药、Antares制药和Lohmann治疗系统等公司开始分享市场份额。德国LTS公司拥有世界上最大的经皮治疗和薄膜样系统产品的生产能力，被认为是开发与生产经皮和口服膜剂的先驱者。•疫苗作为预防急性感染药品，拯救了数以百万计人的生命。然而，治疗慢性感染和癌症，疫苗尚未获得广泛的成功。充分认识此免疫系统提高了攻击癌症免疫系统敏锐特异性的新希望，迈向前途光明控制和治愈癌症的第二代疫苗之路。•癌症疫苗研发的方向是制备抗肿瘤抗原基本属性弱而更为强效的疫苗、选择性诱导在清除肿瘤时抗体高亲抗原性细胞毒T淋巴细胞更有效、克服肿瘤监视和对抗肿瘤疫苗的负调节机制。•近年上市了子宫颈癌、脑癌和肾癌等肿瘤疫苗。许多大有希望的癌症新疫苗已进入上市前临床研究的最后阶段，即将推上市场。•2012年，进入新阶段的研发项目•癌症疫苗（Ⅲ期9项，Ⅱ期26项，总35项）•预防疫苗（Ⅲ期10项，Ⅱ期4项，总14项）•据预测，至2016年全球疫苗岁入将达520亿美元，是2009年240亿美元的2倍多。驱动此市场发展的是新品不断上市和疫苗应用范围逐渐扩大。口服制剂•释药新技术不但造福于患者，而且也给企业带来了丰厚的利润。伊兰（Elan）公司创建了解决水难溶性药物的纳米结晶（NanoCrystal）技术和口服控释技术平台，采用这些技术在全世界范围上市了90多个产品，年销售额超过150亿美元。•据预测，至2013年口服释药系统市场可望达713亿美元，复合年增长率为10.6%。口服制剂发展热点•提高难溶性药物口服吸收的技术与产品•口服缓、控释制剂•复方制剂提高难溶性药物口服吸收的技术与产品药物成盐前体药物共溶剂（Cosolvent）固体分散Meltrex熔融-挤压技术/Solumer增溶技术平台/喷雾干燥分散体（SDDs）自乳化释药系统(SEDDS)/自微乳化释药系统(SMEDDS)新载体技术N-[8-(2-羟基苯甲酰）氨基]辛酸钠（SNAC）/Soluplus纳米结晶（NanoCrystal）环糊精硬胶囊液体填充技术纳米结晶（NanoCrystal）•难溶性药物溶出度小，采用纳米结晶技术可有效地减少药物粒径增加表面积，继而增加溶出度、增加吸收率、提高药物活性、减少用药剂量、减少进食/禁食差异、减小剂型和费用、使用更方便和可应用于所有给药途径的任何剂型。•藉湿磨法制备的药物纳米结晶粒径1000nm，以稳定剂来防止可能凝聚的表面吸附、形成像纳米结晶胶体分散体那样的药物水分散体，而后可进一步制成口腔速崩片、脉冲控释制剂等各种固体和液体口服制剂。•近年来，纳米结晶技术已从实验阶段迈向了产业化，上市药品也不断增多。纳米结晶技术在药物新品开发中展现了诸多优点，日益引起人们的关注。•已有7个口服纳米结晶药品上市，2011年非诺贝特纳米结晶片一个销售额就达16.93亿美元（利培酮控释注射剂销售额15.83亿美元）。•50多个其它纳米结晶药物正在各个研究阶段，在美国和世界其它国家的纳米结晶专利和专利申请已超过1000多件。非诺贝特片•20世纪40年代苯氧芳酸类（贝特类）药物首次上市•雅培公司采用纳米结晶新技术制成的产品（商品名：TriCor,2005年），可与食物或不与食物一起服用，而且可使药物在胃肠道内溶出加快和吸收更完全。TriCor降低升高的LDL胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B浓度，而升高HDL胆固醇浓度。•以往，非诺贝特普通片必须与食物一起服用，为使药物在体内获得最佳吸收效果。非诺贝特普通片与食物一起服用同不与食物一起服用，体内药物吸收约相差35％。新制剂剂量规格为非诺贝特48和145mg/片，获得的相同疗效剂量却较50和160mg/片的非诺贝特普通片小，而且可不与食品一起服用，方便了患者用药。16.93亿美元/2011年西罗莫司片•2000年8月，美国FDA批准惠氏公司采用伊兰公司专利技术生产的全球第一个纳米结晶药品（商品名：Rapamune）上市，剂量规格：西罗莫司1和2mg/片。•先前的西罗莫司仅有瓶或袋装口服液，而且口服液需冰箱储存，口服前需与水或橙汁混合。开发的纳米结晶胶体分散制剂较市售的西罗莫斯口服液携带和储存均方便，且生物利用度高出23％，显然，药物纳米结晶制剂优于口服液。•西罗莫司片剂问世使应用伊兰公司的纳米结晶技术制备水难溶性药物成为可能。药物纳米结晶提高生物利用度的先决条件是自口服片内释出的药物超细粉末是不凝聚的混悬液。为此，片剂内的药物纳米结晶含量有一上限，超过此上限在压片时就会结块和可能融合。•西罗莫斯片的优点是纳米结晶药物含量小仅1～2mg，总片重约360mg。此说明，片剂内药物纳米结晶含量1％制备优质制剂不成问题。•据报道，本品的销售额年增长率为4%。醋酸甲地孕酮浓口服混悬剂•帕尔（Par）制药公司的纳米结晶产品（商品名：MegaceES）125mg/mL，用于治疗确诊的艾滋病患者厌食、恶病质或无法解释的体重明显下降。•本品系一醋酸甲地孕酮新口服混悬剂，医生最常处方用药的食欲刺激剂。本品可不需与食物同时服用，液体容量是原产品的1/4，对吞咽大容量液体有困难和食欲欠佳而不得不服药的患者是一大进步•本品采用礼来公司的纳米结晶技术释药系统来改善原醋酸甲地孕酮口服混悬剂的溶出度和生物利用度提高28%。研究表明，空腹服用普通制剂生物利用度降低，而空图6醋酸甲地孕酮口服混悬剂腹服用本品的生物利用度几乎不受影响，故患者不需与食物同时服用，因而改善了药物的生物利用度。•在进食情况下，本品625mg/5mL与醋酸甲地孕酮普通口服混悬剂800mg/20mL呈生物利用等效性。醋酸甲地孕酮浓口服混悬剂口服复方制剂•2011年全球全球销售前100位药品中，口服复方制剂占了7席，总销售额达152.8亿美元。•新近获准上市的口服复方制剂主要有治疗感染、心血管和糖尿病等疾病的药品复方马来酸青蒿烷（arterolanemaleate）/磷酸哌喹片•2012年4月25日，Ranbaxy公司上市了印度首个新药复方制剂（商品名：Synriam），用于治疗成人非并发性恶性疟原虫疟疾，揭开了印度药物研发史上的新篇章。马来酸青蒿烷化学结构式•马来酸青蒿烷系一新型速效合成三噁茂烷（trioxolane）类抗疟药，是首个全合成口服快速杀灭血液中疟疾寄生虫的抗疟药，可迅速解除发热和寒战等疟疾症状，有效治疗降低了出现并发症和严重疟疾的危险。•此新药已由印度药品控制总局（DrugControllerGeneralofIndia，DCGI）获准在印度上市，符合世界卫生组织推荐的长效/短效抗疟药联合用药治疗疟疾的原则。Synriam可快速解除大多数疟疾引起的症状（如发热和寒战等），治愈率达95%。复方马来酸青蒿烷（arterolanemaleate）/磷酸哌喹片复方依特格韦（elvitegravir）/可比西他（cobicistat）/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯/片•2012年8月27日，美国FDA批准吉利德（Gilead）科学公司产品上市•商品名：Stribild，原先称为Quad•一日1次治疗从未治疗过人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人HIV-1感染患者。•剂量规格：复方依特格韦/可比西他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯150mg/150mg/200mg/300mg/片。••Stribild含两种先前批准过的HIV治疗药加依特格韦和可比西他两种新药。依特格韦系一HIV整合酶链转移抑制剂，干扰HIV复制所需的一种酶。•药动学增强剂可比西他抑制代谢某些HIV治疗药的酶，用于延长依特格韦的疗效。恩曲他滨与富马酸替诺福韦酯的复方制剂（商品名：Truvada）于2004年获准上市，用于抑制HIV在人体内复制所需的另一种酶。•这些药物联合使用，提供了治疗HIV感染的完整给药方案。通过继续研究和药物开发，治疗HIV感染需要将多片给药方案改进为1片的给药方案。复方依特格韦/可比西他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯片复方利格列汀（linagliptin）/盐酸二甲双胍薄膜包衣片•2012年1月31日，美国FDA批准•勃林格殷格翰姆公司与礼来公司•商品名：Jentadueto•一日2次用于治疗2型糖尿病。•剂量规格：利格列汀/盐酸二甲双胍2.5mg/500mg，2.5mg/850mg和2.5mg/1000mg/片。•本品获准上市是基于二肽基肽酶4抑制剂利格列汀片和盐酸二甲双胍片联合用药临床评价有效性的结果。•复方利格列汀/盐酸二甲双胍片与利格列汀片和二甲双胍片两个单一片剂联合用药在健康志愿者体内呈生物等效性。复方利格列汀/盐酸二甲双胍薄膜包衣片复方西格列汀（sitagliptin）/盐酸二甲双胍控释片•2012年2月2日，美国FDA批准•默克公司•商品名：JanumetXR）•用于治疗2型糖尿病。•本品由盐酸二甲双胍控释片心和西格列汀速释水溶性聚合物包衣层组成，内含磷酸西