药物合成--拟胆碱药

第三章外周神经系统药物神经系统组成神经系统外周神经系统中枢神经系统传出神经系统传入神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统胆碱能药物肾上腺素能药物镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药胆碱能神经（以乙酰胆碱为神经递质）交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维肾上腺素能神经（以去甲肾上腺素为神经递质）交感神经节后纤维交感神经....AChN1….NAα,β-R运动神经N2-R....ACh....副交感神经….AChAChM-RN1神经系统功能药物拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药（心血管）组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药第一节拟胆碱药学习要求掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱酯类M受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。乙酰胆碱Acetylcholine,Ach合成乙酰胆碱的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3AceticacidCholine拟胆碱药CholinergicDrugs胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱受体激动剂毒蕈碱型受体（M受体）——属于G蛋白偶联受体烟碱型胆碱受体（N受体）——属于离子通道超家族乙酰胆碱受体的分类M受体：M1，M2，M3，M4，M5N受体：N1，N2OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotine［药理作用］激动M—R产生M样作用激动M—R、N—R产生M、N样作用抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降）兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌）腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺）瞳孔括约肌和睫状肌收缩1.M样作用激动N1—R：平滑肌收缩，腺体分泌增加心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升NA2.N样作用激动N2—R：骨骼肌收缩M受体激动剂muscarinicreceptoragonistsM受体的结构及功能M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂M受体激动剂的临床应用M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱BethanecholChloride（±）-氯化N,N,N-三甲基2-氨基甲酰氧基-丙胺OOH2NN+(CH3)3Cl-CH3乙酰胆碱结构改造ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。OOCH3N+(CH3)3乙酰胆碱分子三个部分季铵基亚乙基桥乙酰氧基氯贝胆碱是三个部分的最佳组合胆碱酯类M受体激动剂的构效关系ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3Cl-OOH2NN+(CH3)3Cl-CH3Bethanechol的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱Pilocarpine叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。NNOH3CCH3OPilocarpine的稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱Pilocarpine的衍生药物NNH3CCH3OOR'OR前药：生物利用度，化学稳定性内酯环水解开环，生成的羧基羟基分别酯化，脂溶性增强，制成前药氨甲酸酯类似物：长效NNNOH3CCH3O选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病NSOCH3NNSNOCH3CH3乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂ACh的生物合成、贮存、释放和摄取cholinergicnerveterminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+乙酰胆碱酯酶的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HOOSerAChE(CH3)3N+OCH3OAChESerOHOSerAChEOH3C++AChESerOH+OOHH3C乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药是一类化学结构与Ach相似，能与胆碱酯酶结合，使其失去活性，不能水解Ach，使胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积，激动M受体及N受体，而表现出M及N样作用的药物。因不能与胆碱能受体结合属于间接拟胆碱药。抗胆碱酯酶药的分类（1）可逆性抗胆碱酯酶药：酰化酶可水解使酶复活。（2）难逆性抗胆碱酯酶药：水解过程非常缓慢，在相当长时间乙酰胆碱酯酶全被抑制。抗胆碱酯酶药易逆性难逆性季铵类氨甲酸酯类有机磷酸酯类RN+CH3CH3CH3R3OCONR2R1XYPR1R2可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。N+(CH3)3Br-ONOH3CCH3NeostigmineBromide的结构特点ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性N+(CH3)3Br-HONeostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程OH(CH3)2NOCN+(CH3)3Br-HOSerO(CH3)2NOAChEN+(CH3)3Br-O(CH3)2NOAChE-Ser-OH+H2OAChE-Ser-OH++NeostigmineBromide的发现NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定NeostigmineBromide同型药物N+(CH3)3Br-ONOH3CCH3Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2Br-++ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药NNH2N(CH3)2CH3ONOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药NOHCH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏Galantamine石杉碱甲HuperzineA美曲膦酯MetrifonatepOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敌敌畏Dichlorvos，DDVP