药物合成反应_第一章___卤化反应-0

8/20/20191授课教师：何敬宇Email：[e-mail]23Howtomakemoney？4“2014年河北省毕业生就业市场”在石家庄学院南校区拉开帷幕562月11日，为期两天的2014年河北省毕业生就业市场在石家庄学院南校区正式“开市”。据统计，2014年，我国国内高校毕业生预计达到727万人，比上年多出28万人，河北省高校毕业生将达36.78万人，比去年多出1.28万人。79中国药科大学二○一四年硕士研究生招生简章与招生目录院系所、专业、研究方向导师招生人数考试科目备注001药学院389100701药物化学68①101思想政治理论②201英语一③710药学基础综合（一）复试：药物化学－有机合成综合（笔试），比重各占50%。_01生物活性分子的设计与合成尤启冬江程_02天然产物全合成和化学生物学研究姚和权_03心脑血管和抗肿瘤药物研究徐云根_04半合成抗生素的研究毕晓玲_05抗肿瘤活性分子的研究李玉艳_06抗肿瘤药物研究周金培_07生物活性分子的设计与合成；化学生物学李志裕_08心血管新药分子的设计与合成研究；天然产物结构改造徐进宜_09老年病药物研究；甾体药物研究向华_10氮杂环类和核苷类药物研究姚其正_11杂环新药的设计、合成和生物活性研究陈国华_12降血糖药物研究王亚楼_13天然产物全合成及抗肿瘤药物的研究王进欣_14活性小分子的设计与合成薛晓文10中国药科大学二○一三年硕士研究生招生简章与招生目录业务课复试参考书目（仅供参考、不作业务课命题依据）考试科目参考书目，编著者及出版者、版本药物化学－有机合成综合《药物合成反应》闻韧主编，化学工业出版社，2003年，第二版。《新编有机合成化学》黄宪等主编，化学工业出版社，2003年，第一版。《药物化学》（第二版）尤启冬主编，化学工业出版社，2008年。（此参考书目也适用于面试部分的实验题目）_15抗肿瘤药物与化学生物学研究孙丽萍_16心脑血管药物研究与药用高分子材料张灿_17抗糖尿病药物研究孙宏斌_18新药分子设计与合成黄文龙_19心脑血管和抗糖尿病药物研究张惠斌_20新型抗癌药物分子设计和合成；NO供体型抗肿瘤药物研究赖宜生_21药物分子设计及生物活性研究张大永_22新药分子设计与合成钱海_23药物化学与化学生物学研究柳红11沈阳药科大学2014年硕士研究生招生简章所属一级学科专业代码、名称及研究方向人数考试科目备注1007药学100701药物化学01针对重大疾病的创新药物研究02天然活性物质全合成和结构改造及其活性研究03组合化学和绿色化学在新药研究中的应用研究04化合物库的建立与发展和化学信息学研究05非专利药物合成工艺产业化研究06抗感染药物及抗病毒药物的研与开发64①101思想政治理论②201英语一或203日语③306西医综合或307中医综合或611药学基础综合④无复试专业课：1007药学综合一药物化学（70%）药物合成反应（30%）1213课程实践环节：药物合成实验课程教学目的：本课程的教学目的是使学生在学习有关基础课后（如有机化学等），能较系统地掌握常见的重要有机药物合成反应、反应的影响因素、反应的选择性及其实际应用，培养学生在药物合成中的实际工作能力，并具有发现问题、分析问题和解决问题的初步能力，为学生学习“药物化学”和“制药工艺学”奠定基础。药物合成反应OrganicReactionsforDrugSynthesis14授课内容和要求讲授内容：共七章：即卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重排反应、氧化反应、还原反应。具体要求：1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因素（如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应的选择性等）及其在药物合成中的应用。并了解反应机理。2、掌握重要人名反应在药物合成中的应用。3、熟悉一些新试剂，新反应的特点、应用范围、并与类似反应进行比较。讲授内容：共七章：即卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重排反应、氧化反应、还原反应。具体要求：1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因素（如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应的选择性等）及其在药物合成中的应用。并了解反应机理。2、掌握重要人名反应在药物合成中的应用。3、熟悉一些新试剂，新反应的特点、应用范围、并与类似反应进行比较。15学习方法和要求学习方法：在学好有机化学的基础上，掌握重要药物合成反应，将官能团反应性、试剂活性、反应条件之间的关系进行联系、比较，以达到牢固掌握药物合成的方法及其重要反应。学习安排：课堂讲授为主、自学为辅。课堂上重点突出，讲解主要内容及难点，因课时限制，部分内容要求同学自学，仍属大纲中要求掌握的内容。本课程进行期终考试。16学习方法的具体要求：（三个阶段三个要求）基础阶段1、在掌握反应机理基础上,掌握重要药物合成反应类型以及影响因素（反应条件：如温度、试剂和催化剂活性；反应的选择性等）。2、学会画出每章节的反应机理的一个树形结构。提高阶段在学习基本反应的基础上，学会使用专业思维模式解决实际药合合成中的问题。实践阶段药物合成实验的规范操作，毕业环节的实验设计。分阶段完成药物合成反应三个学习任务1.每位同学独立完成至少一次课堂作业展示。2.每位同学参加一次学术专题报告。3.每位同学参加一次专业实验操作展示。18主要参考书1.药物合成反应原理李正化主编2.有机合成反应（上、下册）王葆仁编3.现代合成反应[美]HerbertO.House著4.有机药物合成手册上海医药工业研究院技术情报站5.PharmaceuticalSubstances(byAxelKleemann&JürgenEngel)6.第一章卤化反应（HalogenationReaction）卤化反应的定义：卤化反应是在有机分子中建立碳－卤键的反应。卤化反应在药物合成中的作用和意义：1．卤素原子的引入可以使有机分子的理化性质发生一定的变化，可以用于制备具不同生理活性的含卤药物；2．可以用以转化成其他官能团，卤化物常常是一类重要的中间体；3．卤素原子还可以作为保护基、阻断基等，用于提高反应的选择性等。20甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hrClSO2NHCONH(CH2)2CH3H3CSO2NHCONH(CH2)3CH3215-氟尿嘧啶诺氟沙星HNNHOOFNEtCOOHONHNF22第一节卤化反应机理卤化反应的机理包括：1.电子反应机理1.1亲电加成—大多数不饱和烃的卤加成反应属于此机理；1.2亲电取代—芳烃和羰基α-位的直接卤代；1.3亲核取代—醇羟基、羧羟基和其他官能团的卤置换反应；2．自由基反应机理2.1自由基加成—某些卤化氢或卤素对不饱和烃的加成反应；2.2自由基取代—苄位和烯丙位的卤代反应、羧基、重氮基的卤置换等。注意：不同种类卤素的活性和碳—卤键稳定性的差异等因素导致卤化反应不同的特点。231.电子反应机理1.1亲电反应（1）亲电加成(A)桥型卤正离子（简称桥卤正离子）中间体机理(B)碳正离子中间体机理(C)离子对中间体机理(D)三分子过渡态机理24C=C+E+Y-E+Y-C-CEY（A）桥卤正离子中间体机理（反式加成）桥卤正离子中间体机理表明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成桥卤正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。25C=C+E+Y-C-C+EC-CEYC-CEY+Y-（B）碳正离子中间体机理（顺式加成）（反式加成）碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，C—C键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物。26（C）离子对中间体机理（顺式加成）C=C+E+Y-C=CEYY-C-C+EC-CEY按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的π键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，带正电荷的C—C键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。27（D）三分子过渡态机理（反式加成）C=CYEEYC-CEYEYEYCC实际上，三分子碰撞几率小。一般认为，先形成p络合物，然后再与另一分子反应28（2）亲电取代①芳烃卤代芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应29苯环亲电取代反应的一般模式E+HE+E++E+H+-络合物-络合物的表达方式HHHE++E+EHE+共振式离域式亲电试剂p-络合物卤化剂：在催化剂或反应条件下生成卤正离子E+或者带部分电荷的L-E偶极分子-+30反应机理+Cl-ClClClAlCl3+ClHClAlCl3_Cl+AlCl3+HCl快快慢+-+-+-+Br-BrBrBrBr2+BrH_+H++Br3快快慢BrBrBr2Br+Br2Br-慢31②羰基a位卤代：-p超共轭使氢活泼，易卤代羰基化合物在acid、base催化下形成烯醇，易和亲电的卤化剂反应。③炔烃的卤代：sp杂化，碱条件和卤素反应。321.2亲核反应：亲核取代SN1反应:只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应。SN1反应，得到构型翻转和构型保持两种产物。SN2反应:为协同反应，即旧键的断裂与新键的形成同时发生。SN2反应，得到构型翻转的产物。醇羟基卤素置换、羧羟基卤素置换、卤化物卤素交换、磺酸酯卤置换均属于亲核取代反应机理。构型保持：一个反应的一个不对称碳原子上的新键在旧键断裂方向形成；构型的翻转：新键在旧键断裂的相反方向形成的情况称为构型翻转，也称为Walden转换。33SN1及特点反应分两步；反应速度与反应物浓度有关；产物可外消旋化，易重排；C+的稳定性决定反应的速度立体化学常常是判断SN1、SN2的标志34SN2及特点反应一步进行，即新键的生成和旧键的断裂同时进行；瓦尔登反转；反应速度与两个反应物浓度有关；空间位阻影响反应速度。35SNi36二、自由基反应机理1.自由基加成日光或过氧化物存在下，烯烃和HBr加成的取向正好和马尔科夫尼科夫规律相反。例如：37链引发链增长RO:OR→2RO·RO·＋HBr→ROH＋Br·38链终止392.自由基取代烯丙位卤代、羧酸脱羧卤置换、芳香重氮盐卤置换链引发链增长40链终止41自由基取代反应有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则称其为自由基型取代反应。42自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段是产生自由基的阶段。由于键的均裂需要能量，所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶段，犹如接力赛一样，自由基不断地传递下去，像一环接一环的链，所以称之为链反应。链终止阶段是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有的自由基都消失了，自由基反应也就终止了。43反应机理链引发链增长链终止H=7.5kJ/molEa=16.7kJ/molH=-112.9kJ/molEa=8.3kJ/molCH4+Cl2CH3Cl+HClhvCl22ClhvCl+ClCl2CH3+CH3H3CCH3Cl+CH3H3CClCl2CH3Cl+ClCH3+CH4+ClCH3+HCl44第二节不饱和烃的卤加成一、和卤素的加成反应二、不饱和羧酸的卤内酯化反应三、和次卤酸(酯)和N-卤代酰胺的加成反应四、和卤化氢的加成反应45一、不饱和烃和卤素加成（重点）(加成)1.卤素对烯烃的加成46F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小;I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。（1）不饱和烃