药物合成反应工艺

第一讲药物合成技术－－酰化技术(4-1)制药工程教研室蒋翠岚•概述•N-酰化羧酸酰化剂羧酸酯酰化剂工作任务围绕典型产品的生成过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品.学习目标掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在N-酰化中的应用；掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。掌握生产中操作及注意事项第四章酰化技术第一节概述一、酰化技术酰化反应：有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基：从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。反应通式式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表RˊO、R″NH、Ar等。RCZOSHRCSOHZ概述二、常用酰化剂及其活性常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律：当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力随Z—的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大）常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序一般为：酰氯酸酐羧酸酯羧酸酰胺概述三、酰化技术在化学制药中的应用永久性酰化制备含有某些官能团的药物保护性酰化(在“基团保护”中讲）通过酰化反应可以形成酯、酰胺等，这些基团常常是一些药物的必要的官能团。如解热镇痛药贝诺酯、镇痛药盐酸哌替啶、麻醉药盐酸普鲁卡因、β－内酰胺类抗生素等。如在氯霉素生产过程中用乙酰化保护胺基等。OCOCH3COONHCOCH3NCH3C6H5COOC2H5HClH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClNSCH3CH3COONaOPhCHCONHNH2(1)(2)(3)(4)第二节N－酰化制备酰胺类化合物被酰化物为胺类反应过程被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关活性规律伯胺仲胺位阻小的胺位阻大的胺脂肪胺芳香胺RCNR'R''ORCLONR'R''RCLOR'R''NHHHL_N－酰化常用酰化剂羧酸酰化剂羧酸酯酰化剂酸酐酰化剂酰氯酰化剂一、羧酸酰化剂1.反应过程2.适用对象活性较强的胺类3.反应条件酸过量脱水催化剂RCOOHR'NH2RCOOH3NR'RCONHR'H2O脱水方法高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水，可制得N-苯甲酰苯胺。反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。溶剂共沸脱水法主要用于甲酸（沸点100.8℃）与芳胺的N-酰化反应以上方法大多在较高温度下进行，不适合热敏性酸或胺催化剂强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类常用的此类缩合剂有DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）DIC（DiisopropylCarbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。CH2OCONHCH2COOHHOCH2CHCOOC2H5NH2DCC/THFHOCH2CHCOOC2H5NHCOCH2NHCOOCH2(83%)r.t.H(27)NHPh3CNHPh3CCHCOOH(67%)DCCNSCH3CH3COOCH2PhNSCH3CH3COOCH2PhONSCONHCH3CH3COOHONSNH2MeMeCOOHORCOOHDCCr.t.R二、羧酸酯酰化剂反应过程R'ORCONHR''RCOONH2R''R'碱RCOR'ONH2R''RCOR'OHNHR''RCOR'OR''NH2H二、羧酸酯酰化剂1．反应物活性对于羧酸酯（RCOORˊ）电性有吸电子取代基则活性高，易酰化。位阻若酰基中R空间位阻大，则活性小离去基团的稳定性离去基团越稳定，则活性越高对于胺类胺的碱性碱性越强，活性越高空间位阻空间位阻越小，活性越高但羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。生成稳定的六元环实例哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成C2H5NHCH2CH2NH2NHNOOC2H5(COOC2H5)2EtOH50C2H5OH2(6)C(COOC2H5)2C2H5PhCONH2H2NEtONa1)2)HClCC2H5PhCNNCOOOHH(7)羧酸酯酰化剂2．催化剂强碱作催化剂由于酯的活性较弱，因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等反应物胺作催化剂过量的反应物胺也可起催化作用。催化剂的选择与反应物的活性有关反应物活性越高，则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率CH3COCH2COOC2H5PhCH2NH2EtONa/EtOH0CH3COCH2CONHCH2PhCOOC2H5COOC2H5NH2ClNa120CONHCONHClClNSOOOHCOOCH3CH3NH2N140,2h(8)NSOOOHCONHCH3N二甲苯羧酸酯酰化剂3．活性酯制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性，以促使其离去CH3COOCCH3CH2OCCH3CH2(9)PhCH2COOCNHRNROCNHRNR(10)RCOOO2NNO2O2NNO2O(11)羧酸酯酰化剂4.生产实例头孢噻肟酸的合成过程NSH2NCCONOCH3SSN+SOH2NCOOHCH2OCOCH3活性酯（MAEM)CH3COCH3/H2OEt3NNSH2NCCONOCH3NSOCOOHCH2OCOCH3H头孢噻肟酸头孢噻肟酸的制备操作过程将７—ACA、水、丙酮加入反应体系中降温加入三乙胺、活性酯，反应检测终点至终点，加酸，有头孢噻肟酸沉淀生成过滤，得头孢噻肟酸粗品头孢噻肟酸制备流程框图降温酯化终点检测结晶过滤产品（头孢噻肟酸）7－ACA水丙酮三乙胺活性酯乙酸注：TLC检测终点头孢噻肟酸制备操作注意事项水和丙酮的配比三乙胺用量及滴加速度活性酯质量终点检测有机酸的种类及用量温度控制本次课小结酰化技术概述概念（酰化反应、酰基）酰化技术在药物合成中的应用N-酰化（实例、反应条件、影响因素）羧酸酰化剂羧酸酯酰化剂第二讲N-酰化酸酐酰化剂酰氯酰化剂工作任务围绕典型药品生产过程,以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品.学习目标掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在N-酰化中的应用；掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。掌握主要产品生产中操作及注意事项三、酸酐酰化剂1.反应过程2.反应条件与催化剂酸酐用量一般略高于理论量的5~10%（不可逆），最常用的酸酐是乙酸酐，通常在20~90℃可顺利进行反应（活性高）溶剂不另加溶剂被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时非水惰性有机溶剂被酰化的胺和酰化产物熔点较高时水若被酰化的胺和酰化产物易溶于水（乙酰化的速度比乙酸酐的水解速度快的多）(RCO)2OR'R''NH(ArNH2)RCONR'R''(RCONHAr)RCOOH酸或碱++酸酐酰化剂3.应用脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类（酸酐酰化能力强）环状的酸酐为酰化剂时，在低温下常生成单酰化物，高温则可得双酰化物，从而制得二酰亚胺类化合物。CH3CH2NHCH2CH2H2SO4CH3CH2NCH2CH2COCH3Ac2OCCOOONH3CONH2COOH300NHCCOO(97%)CCOOOPhCH2CHCOOHNH2Tol,2hNCHCOOHCH2PhCCOO(95%)酸酐酰化剂4.混合酸酐特点反应活性更强应用范围更广位阻大或离去基团离去能力强制备混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得酰化机理RCOOH(CF3CO)2ORCOOCOCF3CF3COOHRCOCCF3OOHHRCOOCOCF3HRCOOHCOCF3_CF3COOHRCOR'NH2RCONHR'H酸酐酰化剂5.生产实例（１）头孢拉定的生产头孢拉定是以双氢苯甘氨酸(DHPC）为原料，成盐后经两次缩合制成混酐，再与7-ADCA进行酰化反应，而后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的。头孢拉定制备流程框图成盐缩合1缩合2酰化水解产品（头孢拉定）DHPC甲醇钠甲醇乙酰乙酸甲酯特戊酰氯二氯甲烷7－ADACA注：缩合2所得产物为混酐（２）对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备CCH2O2NONH2·HCl+CH3COONa+(CH3CO)2OCCH2O2NONHCOCH3+2CH3COOH+NaCl反应过程生产操作过程•向乙酰化反应罐中加入母液•冷至0～3℃，加入上步水解物，开动搅拌•将结晶打成浆状，加入乙酸酐•搅拌均匀后，先慢后快地加入乙酸钠溶液•于18～20℃反应1h•测定反应终点•终点到达后，冷却析晶•过滤•洗涤•先用常水洗涤，再以1%～1.5%的碳酸氢钠溶液洗结晶液至PH7，甩干称重交缩合岗位•滤液回收乙酸钠。取少量反应液，过滤，往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱性，在40℃左右加热后放置15min，滤液澄清不显红色示终点到达，若滤液显红色或混浊，应适当补加乙酸酐和乙酸钠溶液，继续反应。终点测定•PH值•加料次序•乙酸钠的速度反应条件及影响因素四、酰氯酰化剂酰氯性质活泼，很容易与胺反应生成酰胺（反应不可逆）反应过程RCOClR'NH2(ArNH2)RCONHR'(RCONHAr)HCl1．反应条件•加入碱性试剂以中和生成的氯化氢（防止氯化氢与胺反应成铵盐）中和生成的氯化氢可采用三种形式•使用过量的胺反应•加入有机碱（同时起到催化作用）•加入无机碱•反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定•对于高级的脂肪酰氯•高级脂肪酰氯亲水性差，而且容易分解•应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。•吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，还能促进反应，但由于其毒性大，在工业上应尽量避免使用。•对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯•反应速度快•反应可以在水中进行•水作溶剂，减少酰氯水解的措施在滴加酰氯的同时，不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠，始终控制反应体系的pH值在7～8左右NH2CH3COClCH3COONaNHCOCH3(99%)•对于芳酰氯芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差反应温度需要高一些芳酰氯一般不易水解可以在强碱性水介质中进行反应NH2NO2COClNO2H2O,Na2CO3NHOCNO2NO290酰氯酰化剂2.应用活性低的氨基的酰化位阻大的胺以及热敏性物质的酰化H3COH3COH3COCOOHSOCl2C6H6H3COH3COH3COCOClNNH2C6H5N,C6H6H3COH3COH3COCONHN（曲昔派特中间体）NpyNSNHOCOOCH2SCH2COSCH2COClNNSNH2OCOOCH2（头孢噻啶）酰氯酰化剂3.生产实例（头孢哌酮的制备）反应过程NCOHNCHCOClCH3CH2NOOOH+NSOH2NCOOHCH2SNNNNCH3羟基EPCP　7－ATCA缩合NCOHNCHCOHCH3CH2NOOOHNNNNCH3NSONCOOHCH2S成盐NaHCO3NSONCOONaCH2SNNNNCH3NCOHNCHCOHCH3CH2NOOOH头孢哌酮钠制备操作过程配制羟基－EPCP的DMA液1，冷却配制7－ATCA的DMA溶液2向溶液1中加入溶液2反应得头孢哌酮酸成盐结晶得头孢哌酮钠头孢哌酮钠制备流程框图降温酰化成盐结晶羟基－FPCPDMA7－ATCA的DMA溶液碳酸氢钠产品（头孢哌酮钠）盐酸生产操作控制方案进料流量控制方案反应物AFRCFRC反应物B生产操作控制方案反应温度与夹套温度串接控制方案TRCTRC冷却剂物料冷却剂生产操作控制方案反应温度与冷却剂流量串接控制方案TRC冷却剂FRC物料冷却剂生产操作控制