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药物合成研究的新方法和新技术一、手性药物和手性药理学的发展通过拆分、化学计量不对称合成、不对称催化氢化、光学拆分、天然化合物的修饰等手段提高药物活性、降低毒性、合成新的手性药物。NOONHOONOONHOOR-Thalidomide止吐药S-Thalidomide致畸药反应停COMeCOMeMeOCCOMeNCH3NCCHMe2COMeCOMeMeOCCOMeNMe2HCCNCH3(S)-异搏定抗心绞痛，抗心率不齐(R)-异搏定抗肿瘤二、组合化学的发展80年代初提出，即对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学库进行同步合成和筛选，称之组合化学。已经成为化学、药物合成和材料科学研究热点。三、分子克隆技术的发展分子克隆技术是20世纪伟大的科学发明，对医药卫生等领域产生深远的影响，给制药工业带来了新的生机，采用克隆技术可以使紧缺昂贵药物的产量大大提高、成本大大降低，为医疗和诊断提供分子药物（如激素、抗体或酶等）以及分子检测手段（如DNA探针）。四、人类基因组计划的发展1990年开始的包括中国在内的6个国家参加的研究计划，对人类全部基因（30亿对碱基对，约14万个基因）的排序问题在2000年6月30日完成，提前5年完成测定，人类进入了后基因计划时代。基因组信息在疾病的基因诊断及治疗、揭示发病机制以及基因药物开发等方面有潜在的应用价值。五、DNA芯片的发展是将大量特定序列的寡聚核苷酸（DNA探针）有序地固化在硅或玻璃等材料载体上，使其能与靶基因进行互补杂交形成DNA探针池，对遗传物质分子进行探测。具有非常高效、快速的特点，是一次重大的创新和飞跃。在今后科学探索、医学诊断、药物研究等方面产生重大影响。六、反义核苷酸的发展反义核苷酸作为一种高度选择性和低毒性的基因治疗药物，通过阻止蛋白质合成而作用，越来越受重视。ISIS公司已经研究开发了其先导产品福来韦森（fomivirsen,Vitravene），1998年在美国上市，用于爱滋病的治疗。七、计算机辅助药物设计的发展计算机辅助药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学的交叉产物，是社会对医药的需求推动下发展起来的，已经成为国际上十分活跃的科学研究领域。八、陈凯先院士预言现代医学产业将成为21世纪我国的支柱产业和新的经济增长点之一。面临的严峻形势：全球的药物销售总额为2.2千亿（97年）、3~4千亿（2000年）、6千亿美元（2010年预测）——21世纪的经济增长点。医药产业缺乏自己的知识产权、97%的药物是仿制品，中药的出口额在国际市场所占的份额不足5%。出路：走一条适合中国国情的创新药物研究开发道路，大力提倡“Me-too”新药研究，以天然产物为先导化合物的半合成新药、以天然产物为模板并通过计算机辅助的全新药物等；加强“产-学-研”有机结合，尽快实现我国医药产业的跨越性发展。药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节，本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。计划安排：理论课每章3-4节，4节习题课或机动课实验课：安排2天4个实验，9学时/天实验一：5-硝基香兰素的合成实验二：对乙酰氨基酚的制备实验三：甲基硫氧嘧啶的制备实验四：冰片和异冰片的制备药物合成反应《药物合成反应》课程的教学目的：（1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机合成反应和合成设计原理。（2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和独立解决问题的能力。《药物合成反应》课程的重点：（1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。（2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。《药物合成反应》课程的主要内容：前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原反应；第八章为合成设计原理第八章合成设计原理（Principleofsynthesisdesign）一、合成设计的概念：已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。二、合成设计的思想方法、原理属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造性思维方式。随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的有机反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全合成已经有很大的进展。三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。化学家R.B.Woodward(1956)说过：“有机合成工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺术”。艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。Woodward,R.B.合成数十个复杂天然产物，获得1965年的诺贝尔化学奖。Corey,E.J.合成了100多种难以合成的化合物，1967年首先创立有机合成设计理论，提出反向合成与合成子-切断法，对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设计作出较大的贡献，获得1990年诺贝尔化学奖。此外，Barton、Johnson、Kuehne、Robinson、Stork、Trost、Wenkert等在合成策略、骨架建立、官能团转化和选择性控制等方面的研究也取得卓越成就。第八章主要内容1、合成设计逻辑学2、逆向合成分析3、仿生合成4、计算机辅助合成设计第一节合成设计逻辑学合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。一、常用术语1、靶分子（targetmolecule）及其变换靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反通常由“靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维，用“”表示，称为“变换”（transform）；并且在原料或中间体下面注明合成反应的主要条件。有机合成反应用“”表示，称为“合成”（synthesis）如：靶份子中间体1中间体2中间体3……..原料（主要反应条件1）（主要反应条件2）例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine1）合成设计NNCH3CH3BrNNCH3CH3BrCNNBrCN+NCH3XCH3BrCNClN+(NaNH2/Liq.NH3)(NaNH2/Liq.NH3)2、合成子及其等价试剂“合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式。有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂”（equivalentreagent）也可用“分子片段”（moleculepiece）表示，现在常用合成切块(buildingblock)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。（一）、离子合成子离子合成子可分为：（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子”(accept)（2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能团的相对位置。（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“a1”,“d1”-合成子。（2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为“a2”,“d2”-合成子。（3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子”（alkylationsynthon），用Ra-或Rd-合成子表示。（4）与“an”,“dn”-合成子形成碳杂原子键的，具有正、负电荷的杂原子，称为“a0”,“d0”-合成子。（二）、自由基合成子——称为“r-合成子”（三）、周环反应合成子——称为“e-合成子”合成子类型例子等价试剂官能团d-合成子d0MeSMeSHSHd1-CNKCNCNd2-CH2CHOCH3CHOCHOd3-CCNH2LiCCNH2NH2RdMe-MeLi—a-合成子a0+PMe2Me2PClMe2Pa1Me2C+OHMe2COC=Oa2+CH2COMeBrCH2COMeC=Oa3+CH2CH=COORCH2=CHCOORCOORRaMe+MeS+Br—表8-1不同类型合成子及其等价试剂3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419（1）逆向切断（antitheticaldisconnection）简称“dis”（2）逆向连接（antitheticalconnection）简称“con”（3）逆向重排（antitheticalrearrangement）简称“rearr”表8-2逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子靶分子合成子试剂和反应条件逆向单基团切断～retro-Grignardtransform(1)0℃，THF；（2）NH4Cl/H2OCH3OHCH3(a)(d)+C2H5CH3CHO+C2H5MgBrCH3OHH＋-靶分子合成子试剂和反应条件逆向双基团切断异裂方式～retro-Grignardtransform(1)0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O(a)(d)+CH3CHO+CH3HOHCH3OCH3OHCH3CH3CH3CH3CH3OCH3CH3CH3OLi＋-靶分子合成子试剂和反应条件逆向双基团切断均裂方式retro-acylointransform(1)Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2OOOHOOHCOOEtCOOEt(r)(r)(r)(r)～靶分子合成子=试剂和反应条件逆向电环切断retro-Diels-Aldertransform(1)PhH/加热/hydroquinoneCOOMeCOOMeCH2CH2+COOMeCOOMeeeeeeeee靶分子合成子试剂和反应条件逆向连接retro-ozonationtransformCHOCHO(1)O3/Me2S/CH2Cl,-78℃靶分子合成子试剂和反应条件逆向重排retro-Beckmanntransform(1)H2SO4/加热NHONOH4、逆向官能团互换不改变靶分子骨架，只变换官能团的性质或位置；包括三种Antitheticalfunctionalgroupinterconversion(FGI)Antitheticalfunctionalgroupaddition(FGA)Antitheticalfunctionalgroupremoval(FGR)变换的目的：（1）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子，alternativetargetmolecule）。（2）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官能团。（3）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。表8-3逆向官能团互换变换类型靶分子试剂和反应条件逆向官能团互换FGI(1)CrO3/H2SO4/Me2CO(2)Hg2SO4/CH3CN(3)Hg2SO4/aq.H2SO4CH3CH3OCH3CH3OHCH3CH3SSCH3CH3H表8-3逆向官能团互换变换类型靶分子试剂和反应条件逆向官能团添加FGA(1)H+/加热(2)H2/Pd-C/EtOHOCH3CH3OCH3CH3COOHOCH3CH3表8-3逆向官能团互换变换类型靶分子试剂和反应条件逆向官能团除去FGR(1)LDA/THF/-25℃(2)O2/-25℃(3)I-/H2OOCH3CH3OHCH3CH3O二、合成路线的评价1、合成树（synthesistree）的概念将原料、中间体和靶分子用点表示，反应用直线表示进行排列组合而构成的树状形式。ABCDEFGHIJKLMNOP思考：由于合成路线通过排列组合而成，它的数目可以说是无穷尽的，化合物（2）有21个碳原子，而可能的合成路线有6.2×1023种。哪一条路线最理想？如何评价？评价标准是什么？用到什么技术？2、评价标准——效率和安全（一）反应步数和总收率所需原料重量的总和（wsm）值越小，经济效率越高。反应步数越少，经济效率也越高。降低wsm值的方法：（1）提高会聚性（2）利用多重建架反应（3）采用自动连贯性过程CH3(2)（1）提高会聚性——会聚性程度越高，效率越高。会聚性合成：分为完全会聚性和部分会聚性合成。直线性合成完全会聚性合成部分会聚性合成（T）（T）（T）其中，圆点表示合成子或中间