药物在体内的分布

§3.4药物在体内的分布何为房室系统？在用微分方程研究实际问题时，人们常常采用一种叫“房室系统”的观点来考察问题。根据研究对象的特征或研究的不同精度要求，我们把研究对象看成一个整体（单房室系统）或将其剖分成若干个相互存在着某种联系的部分（多房室系统）。房室具有以下特征：它由考察对象均匀分布而成，（注：考察对象一般并非均匀分布，这里采用了一种简化方法一集中参数法）；房室中考察对象的数量或浓度（密度）的变化率与外部环境有关，这种关系被称为“交换”且交换满足着总量守衡。在本节中，我们将用房室系统的方法来研究药物在体内的分布。在下一节中，我们将用多房室系统的方法来研究另一问题。两者都很简单，意图在于介绍建模方法。交换环境内部单房室系统均匀分布药物的分解与排泄（输出）速率通常被认为是与药物当前的浓度成正比的，即：dxkxdt出药物分布的单房室模型单房室模型是最简单的模型，它假设：体内药物在任一时刻都是均匀分布的，设t时刻体内药物的总量为x(t)；系统处于一种动态平衡中，即成立着关系式：dxdxdxdtdtdt入出药物的输入规律与给药的方式有关。下面，我们来研究一下在几种常见的给药方式下体内药体的变化规律。机体环境药物总量()xtdxdt入dxdt出图3-8假设药物均匀分布情况1快速静脉注射机体环境()xtdxdt出(0)xD只输出不输入房室其解为：()ktxtDe药物的浓度：()ktDcteV与放射性物质类似，医学上将血浆药物浓度衰减一半所需的时间称为药物的血浆半衰期：12ln2tk负增长率的Malthus模型在快速静脉注射时，总量为D的药物在瞬间被注入体内。设机体的体积为V，则我们可以近似地将系统看成初始总量为D，浓度为D/V，只输出不输入的房室，即系统可看成近似地满足微分方程：0(0)dxkxdtxD（3.12）情况2恒速静脉点滴机体环境()xtdxdt出(0)0x恒定速率输入房室0Kdtdx药物似恒速点滴方式进入体内，即:0dxKdt则体内药物总量满足：0dxkxKdt（x(0)=0）（3.13）这是一个一阶常系数线性方程，其解为：0()(1)ktKxtek0()(1)ktKCteVk或易见：0lim()KCttVk称为稳态血药浓度对于多次点滴，设点滴时间为T1，两次点滴之间的间隔时间设为T2，则在第一次点滴结束时病人体内的药物浓度可由上式得出。其后T2时间内为情况1。故：0()(1)ktKCteVk（第一次）0≤t≤T111()0()(1)kTktTKCteeVkT1≤t≤T1+T2类似可讨论以后各次点滴时的情况，区别只在初值上的不同。第二次点滴起，患者体内的初始药物浓度不为零。情况3口服药或肌注y(t)x(t)K1yK1x环境机体外部药物口服药或肌肉注射时，药物的吸收方式与点滴时不同，药物虽然瞬间进入了体内，但它一般都集中与身体的某一部位，靠其表面与肌体接触而逐步被吸收。设药物被吸收的速率与存量药物的数量成正比，记比例系数为K1，即若记t时刻残留药物量为y(t)，则y满足：1(0)dykydtyDD为口服或肌注药物总量因而：1()ktytDe11(0)ktdxkxkDedtxD所以：解得：111()()ktktkDxteekk111()()()ktktkDCteeVkk从而药物浓度：在通常情况下，总有k1k（药物未吸收完前，输入速率通常总大于分解与排泄速率），但也有例外的可能（与药物性质及机体对该药物的吸收、分解能力有关）。当k1k时，体内药物量均很小，这种情况在医学上被称为触发翻转（flip-flop）。当k1=k时，对固定的t，令k→k1取极限（应用罗比达法则），可得出在这种情况下的血药浓度为：11()ktkDCtteV图3-9给出了上述三种情况下体内血药浓度的变化曲线。容易看出，快速静脉注射能使血药浓度立即达到峰值，常用于急救等紧急情况；口服、肌注与点滴也有一定的差异，主要表现在血药浓度的峰值出现在不同的时刻，血药的有效浓度保持时间也不尽相同，（注：为达到治疗目的，血药浓度应达到某一有效浓度，并使之维持一特定的时间长度）。图3-9我们已求得三种常见给药方式下的血药浓度C(t)，当然也容易求得血药浓度的峰值及出现峰值的时间，因而，也不难根据不同疾病的治疗要求找出最佳治疗方案。新药品、新疫苗在临床应用前必须经过较长时间的基础研究、小量试制、中间试验、专业机构评审及临床研究。当一种新药品、新疫苗研制出来后，研究人员必须用大量实验搞清它是否真的有用，如何使用才能发挥最大效用，提供给医生治病时参考。在实验中研究人员要测定模型中的各种参数，搞清血药浓度的变化规律，根据疾病的特点找出最佳治疗方案（包括给药方式、最佳剂量、给药间隔时间及给药次数等），这些研究与试验据估计最少也需要数年时间。在2003年春夏之交的SARS（非典）流行期内，有些人希望医药部门能赶快拿出一种能治疗SARS的良药或预防SARS的有效疫苗来，但这只能是一种空想。SARS的突如其来，形成了“外行不懂、内行陌生”的情况。国内权威机构一度曾认为这是“衣原体”引起的肺炎，可以用抗生素控制和治疗。但事实上，抗生素类药物对SARS的控制与治疗丝毫不起作用。以钟南山院士为首的广东省专家并不迷信权威，坚持认为SARS是病毒感染引起的肺炎，两个月后（4月16日），世界卫生组织正式确认SARS是冠状病毒的一个变种引起的非典型性肺炎（注：这种确认并非是由权威机构定义的，而是经对猩猩的多次实验证实的）。发现病原体尚且如此不易，要攻克难关，找到治疗、预防的办法当然就更困难了，企图几个月解决问题注定只能是一种不切实际的幻想。上述研究是将机体看成一个均匀分布的同质单元，故被称单房室模型，但机体事实上并不是这样。药物进入血液，通过血液循环药物被带到身体的各个部位，又通过交换进入各个器官。因此，要建立更接近实际情况的数学模型就必须正视机体部位之间的差异及相互之间的关联关系，这就需要多房室系统模型。IIIk12k21两房室系统图3-10图3-10表示的是一种常见的两房室模型，其间的k12表示由室I渗透到室II的变化率前的系数，而k21则表示由室II返回室I的变化率前的系数，它们刻划了两室间的内在联系，其值应当用实验测定，使之尽可能地接近实际情况。当差异较大的部分较多时，可以类似建立多房室系统，即N房室系统