药物基础知识与应用

药物基础知识与应用执业药师贺学英第一章药物基础知识第一节绪论药理学（pharmacology）是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律和机制的科学。药物(drug)是指能影响机体细胞的生理、生化或病理过程，并用以预防治疗和诊断疾病的物质。药理学既研究机体在药物影响下发生的生理生化变化及其机制，称为药物效应动力学（药效学）又研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处置，称为药物代谢动力学，简称药动学。可见，药理学研究的主要对象是机体与药物，属于广义的生理科学范畴。药理学是以生理学、生化学、药理学等为基础。它与主要研究药物本身的药学学科，如药物化学、药剂学、制药学、生药学、药物分析等学科有明显的区别。药理学的学科任务是要为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。第二节我国药物学史在我国的药物学发展中，主要介绍以下几个论著。1、《神农本草经》本书约成书于公元1－2世纪间。它总结了东汉以前的药物知识，是我国现存最早的药物学专著，收载药物365种。2、《新修本草》显庆2年（公元657年）唐政府组织长孙无忌、苏敬等20余人编篡本草，并向各地征集药物标本，绘制成图，于显庆4年编成，收载药物850种。这是我国第一部由国家颁行的药物学权威著作，有人认为它是世界上最早的一部国家药典。3、《本草纲目》明代李时珍所编，集历代本草之大成，收载药物1892种，附方11000余首，共有插图1160幅，内容非常丰富。第二章药效学药物效应动力学（pharmacodynamics）简称药效学，是研究药物对机体的作用及作用机制的科学。药效学重点讨论药物的生理及生化效应及其机制以及药物剂量与效应之间的关系。它不但是药理学的理论基础，而且也是临床合理用药的依据。第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用（drugaction）是指药物与机体细胞间通过分子相互作用所引起的初始作用，是动因，有其特异性。如去甲肾上腺素与血管平滑肌细胞的a-受体结合。药理效应（pharmacologicaleffect）是药物作用引起机体生理生化的继发性改变，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性。如去甲肾上腺素引起的血管收缩、血压上升。因此，药理效应实际上是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高称为兴奋，功能的降低称为抑制。过度兴奋转入衰竭，是另外一种性质的抑制。药物作用特异性强的药物不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。例如阿托品特异性阻断M胆碱受体，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，而且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强及（或）效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之，效应广泛的药物副作用较多。药物具有两重性，既能治病也能致病。药物一方面可以改变机体的病理过程，有利于疾病的治疗，称为治疗效应，简称疗效（therapeuticeffect）；另一方面也可以引起机体生理生化过程紊乱，甚至器官组织的结构改变等危害机体的不良反应（adversereaction）。因此，药理效应与疗效并非同义词。二、药物的治疗效应药物作用所达到的治疗效应可分为：1对因治疗用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗（etiol-ogicaltreatment）。例如抗生素杀灭体内病原微生物。2对症治疗用药目的在于改善疾病的症状称为对症治疗（symptomatictreatment）。对症治疗未能根除病因，但对于诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。所以在实际工作中，这两种治疗相辅相成，不可偏废。三、药物的不良反应定义：药物在正常的人用剂量下，用于疾病的预防、诊断、治疗或调节生理功能时发生的有害的或非期望的反应。多数不良反应是药物固有药理效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药源性疾病，例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等。药物的不良反应可分为：1、副作用（sideeffect）是指药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的不适反应。副作用是由于药物的药理效应选择性低、作用较广而引起，一般较轻微，且多数是可以恢复的机体功能变化。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，将会引起口干、心悸、便秘等副作用。药物的副作用是药物固有的药理效应，是在常用剂量下发生的，一般不太严重，可以预知但是难以避免的。2、毒性反应（toxiceffect）是指在药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应，一般比较严重，但是可以预知，也是可以避免的一种不良反应。毒性反应可因剂量过大而立即发生，称为急性毒性；也可因长期蓄积后逐渐产生，称为慢性毒性。急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能；慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌、致畸胎、致突变这三致反应也属于慢性毒性范畴。因此，企图增加剂量或延长疗程达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。3、后遗效应（residualeffect）是指停药后机体血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。有时后遗效应非常短暂，例如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍有“宿醉”现象。有时后遗效应也可能较持久，例如长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后，肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。4、停药反应（withdrawalreaction）是指突然停药后原有疾病的加剧现象，又称为反跳反应（r-eboundreaction），例如长期服用可乐定降压药，停药次日血压可剧烈回升。5、变态反应（allergicreaction）是机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应。药物（非肽类药物）多数为小分子化学物质，作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过敏感化过程，从而引起免疫反应，也称为过敏反应（hypersensitivereaction）。变态反应常见于过敏体质的病人。临床表现各药不同，也因人而异。反应性质与药理效应无关，用药理拮抗药解救无效。反应严重程度差异很大，也与剂量无关，从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢物，也可能是药物中的杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。6、特异质反应（idiosyncrasy）少数病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药理效应基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药救治可能有效。这种反应不是免疫反应。现在知道这是一类遗传异常所致的反应，例如对骨骼肌松弛药司可林的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。根据发生机制，又可将其分为A型和B型不良反应两大类。A型不良反应是由药物的药理作用增强所致。其特点是可以预测，通常与给药剂量呈正相关，发生率高但死亡率低，约占70%-80%。B型不良反应是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，特点是一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，与给药剂量无关，发生率低(罕见的)，但死亡率高，占20%-30%。第二节药物的量效关系药物剂量与其药理效应在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系（dose-effectrelationship），简称量效关系。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系（co-ncentration-effectrelationship）。有些药理效应表现为连续的量变，称为量反应（gradedresponse），增减可用具体数量或最大反应百分率表示。例如血压的升降、平滑肌舒缩等。有些药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示称为质反应（all-or-noneresponse），如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本观察反应的阳性频率。1、将剂量从小到大逐渐增加，直到效应开始出现，此时的剂量称为阈剂量或最小有效量。2、半数有效量是能引起50%阳性反应（质反应)或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量，分别用半数有效浓度（EC50）或半数有效剂量（ED50）表示。如果效应指标为中毒或死亡则可该用半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）或半数致死浓度（LC50）、半数致死剂量（LD50)表示。3、继续增加剂量或浓度而效应达到顶点不再继续上升时，在量反应中这时的效能称为最大效能，反映药物的内在活性。4、达到最大效能后继续增加剂量，出现毒性反应，此时的剂量称为最小中毒量。5、药物效应强度（potency）是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力。6、量效曲线中段斜率较陡者提示药效较激烈，剂量稍有增减，效应变化即较明显。较平坦者提示药效较温和，剂量增减较明显时，效应才有一定变动。但在质反应曲线，斜率较陡的曲线还提示实验个体差异较小。第三节药物作用机制药物作用机制是研究药物为什么起作用和如何起作用，有助于阐明药物治疗作用和不良反应的道理。药理效应多种多样，是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果。药物作用的性质首先取决于药物的化学结构，包括基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构型等因素。药理效应是机体细胞原有功能水平的改变，从药理学的角度来说，药物作用机制主要在细胞或分子水平上探讨药物引起机体功能发生变化的原因。1、改变细胞周围环境的理化性质通过简单的化学反应及物理作用而产生药理效应如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，静脉注射甘露醇在肾小管内提高渗透压而利尿等2、参与或干扰细胞代谢有些药物是通过补充生命代谢物质，以治疗相应的缺乏症如铁盐补血、胰岛素治疗糖尿病等。3、影响生理物质运转很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动运转需载体参与。干扰这一环节可产生明显药理效应。例如噻嗪类利尿药抑制肾小管的Na+、K+、Na+-H+交换发挥排钠利尿作用4、作用于细胞膜离子通道细胞膜上无机离子通道控制Na+Ca+K+跨膜运转，药物可直接对其作用，而影响细胞功能。5、对酶的影响酶是细胞生命活动的重要物质，也是药物作用的主要靶标。酶的品种很多，在体内分布极广。如奥美拉唑不可逆抑制胃黏膜H+,K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。6、影响核酸代谢核酸（DNA及RNA）是控制蛋白质及细胞分裂的生命物质，也是药物作用的重要靶标。许多抗生素如喹诺酮类大环内酯类等就是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应的。7、影响免疫机制许多疾病涉及免疫功能免疫增强药（左旋咪唑）及免疫抑制药（环孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效。8、非特异性作用一些药物的作用主要与其理化性质有关，不依赖于化学结构如消毒防腐药对蛋白质有变性作用，因此只能用于体外杀菌或防腐，不能内服。一些麻醉催眠药（包括乙醇）对于各种细胞膜脂质均有抑制作用，只是中枢神经系统较敏感而已。9、作用于受体详见第五节药物与受体的有关内容。第四节药物与受体一、受体的概念和特征受体是存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质，它能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信号转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。能与受体特异性结合的物质称为配体。能激活受体的配体称为激动药，能阻断受体活性的配体称为拮抗药。受体具有饱和性、特异性、可逆性、结构专一性、立体选择性、内源性配体的特性。二、药物与受体相互作用根据药物与受体的亲和力及内在活性，可将药物分为激动药和拮抗药两类。1、激动药（agonist）这类药物既有亲和力又有内在活性。它们能与受体结合，激动受体而产生效应。2、拮抗药（antagonist）有较强的亲和力，但缺乏内在活性，本身不能引起效应，却占据一定量受体，拮抗激动药的作用。拮抗药分竞争性和非竞争性两种。竞争性拮抗药能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆的，当激动药的浓度增加到一定程度时，药理