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部门：质保部题目：稳定性试验的标准管理规程共4页第1页编号：SMP—G—017—01批准：日期：年月日生效日期：年月日起草：日期：年月日审核：日期：年月日分发：质保部、化验室1.目的：建立一个考察产品稳定性规程，为产品的生产、包装、储存、运输条件的确定提供科学依据，同时为确定产品的合理有效期/复验期提供依据。2.范围：以下情况需要进行稳定性试验2.1工艺验证得到的三批产品，均应留样进行加速和长期稳定性试验；以后则除非当年没有生产，否则每年至少应随机选取一个批次进行长期稳定性试验。2.2发生主要原材料供应商变更、或其它经评估认为对产品质量可能存在潜在影响的变更时，须对变更后的首批进行长期稳定性试验。2.3如果处方、生产工艺、内包装材料改变、生产条件（如设备、厂房、净化系统）发生永久性变更，而这些变更会影响产品稳定性时，变更后的前3批须进行长期和加速稳定性试验。2.4产品发生了偏差（经评估认为对产品质量有影响、或可能有潜在影响的那一类偏差），如果最终决定要放行该批产品，那么就须对该批进行长期稳定性试验。2.5重新加工、返工或回收的批次，须进行长期稳定性试验。3.职责：3.1培训职责：由起草人或审核人或批准人对质量管理部全体人员培训。3.2QA：负责赋予稳定性试验方案的编号。3.3QC：3.3.1由取样人员负责稳定性样品的取样、包装和贴签操作。3.3.2由专人负责稳定性试验箱日常监控和维护；负责稳定性试验样品的放入和取出。3.3.3由稳定性管理员负责起草稳定性试验方案，并在每个时间点的稳定性检测完成后，审核数据是否符合质量标准（稳定性试验接受标准），并对趋势进行评估；在稳定性试验结束后完成稳定性试验方案中的结论和评价部分。3.3.4检验人员按照稳定性试验方案中规定的检验项目进行检验。3.4质量负责人：负责批准稳定性试验方案和报告。4.定义：4.1药品稳定性：是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的部门：质保部题目：稳定性试验的标准管理规程共4页第2页编号：SMP—G—017—01批准：日期：年月日生效日期：年月日起草：日期：年月日审核：日期：年月日分发：质保部、化验室安全有效。并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。4.2长期试验：为确定药品的复验期和有效期，在规定的储存条件下进行的稳定性试验。4.3加速试验：指通过使用超常的储存条件来加速原料药或制剂的化学降解或物理变化。是正式的稳定性研究的一部分。4.4中间试验：为拟在25℃下长期储存的原料药和制剂所设计的在30℃/65%RH条件下的试验，以适应加速其化学降解或物理变化。5.程序：5.1稳定性试验的基本要求：5.1.1稳定性试验包括加速试验和长期试验,需要用3批连续样品进行。5.1.2稳定性试验的样品至少应是中试规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤必须与大生产一致。用于正式稳定性研究的样品质量应能代表大生产时的质量。5.1.3样品的质量标准应与大生产所使用的样品质量标准一致。5.1.4稳定性试验须采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。5.2三种稳定性试验条件5.2.1ICH对温湿度的要求研究一般情况拟冷藏拟冷冻贮藏长期试验25℃±2℃/60%RH±5%RH5℃±3℃-20℃±5℃中间试验30℃±2℃/65%RH±5%RH无无加速试验40℃±2℃/75%RH±5%RH25℃±2℃/60%RH±5%RH无部门：质保部题目：稳定性试验的标准管理规程共4页第3页编号：SMP—G—017—01批准：日期：年月日生效日期：年月日起草：日期：年月日审核：日期：年月日分发：质保部、化验室5.2.2中国药典对温湿度的要求研究一般情况拟冷藏长期试验25℃±2℃/60%RH±10%RH6℃±2℃中间试验30℃±2℃/65%RH±5%RH无加速试验40℃±2℃/75%RH±5%RH25℃±2℃/60%RH±10%RH5.3取样时间5.3.1以预定检验日期为准，1年内最多可延后7天检测，1年后最多可延后15天检测，但均不得提前检测。5.3.2出厂检测时间与零点时间（即开始留样的时间）相隔30天以内时，可以直接将出厂数据作为零点检测数据。如果超过30天，则必须在0点进行全检。5.3.3在一般情况下的加速试验，任何时间点经检测不符合质量标准，则增加中间试验，中间试验须包括所有试验项目，ICH要求进行12个月的研究，中国药典要求进行6个月的研究。5.3.4在冷藏条件下的加速试验，任何时间点经检测不符合质量标准，应增加短期偏离标签贮藏条件的温度下（如：短途运输），放置适当的时间后进行长期条件下的测试。5.4稳定性试验方案5.4.1编写稳定性试验方案之前，需在QA处领取稳定性试验方案编号。5.4.2对于需要进行稳定性试验的产品，由稳定性试验管理员负责制订《稳定性试验方案》，QC经理审核，质量负责人批准。《稳定性试验方案》应包括以下内容：稳定性试验目的、考察依据（包括质量标准、检验规程和参考依据）、产品批号与生产日期、样品的包装规格、稳定性试验条件、检测项目、检测周期以及稳定性试验结果一览表（空白）。ICH要求中国药典要求长期稳定性试验第0，3，6，9，12，18，24直至复验期。第0，3，6，9，12，18，24，36个月，如有效期长于36个月，则每年一次直至复验期止。中间条件试验第0，6，9，12个月第0，1，2，3，6个月加速稳定性试验第0，3，6个月第0，1，2，3，6个月部门：质保部题目：稳定性试验的标准管理规程共4页第4页编号：SMP—G—017—01批准：日期：年月日生效日期：年月日起草：日期：年月日审核：日期：年月日分发：质保部、化验室5.4.3工艺验证的三批产品已经留样进行加速和长期稳定性试验，以后每年随机选取一个批次进行的长期稳定性试验，不需要编写稳定性试验方案，只需要按照原方案进行长期试验。5.5留样量及包装5.5.1取样人员应按照稳定性试验方案的要求包装样品，并贴好标签，交给稳定性管理员。5.5.2留样样品的数量必须确保完成所有测试所需，所需留样样品的总量可参考如下公式：留样样品总量=检验次数×2倍单次全检用量（注）。每个检测时间点的样品应包装2包，每包需包装单次全检用量。5.5.3稳定性试验的样品包装必须采取和上市包装一致的模拟小包装。5.6储存及取出5.6.1QC由专人负责将包装好的样品按照稳定性试验方案中规定的温湿度条件放入稳定性试验箱，并在规定的检验时间点取出样品，交给检验人员。5.6.2稳定性试验箱的温湿度实行在线连续监控，并有24小时异常报警功能，以短信通知QC经理、稳定性管理员等。接到警报后，应立即联系工程部或厂家进行维修，同时将样品放入2~8℃的冰箱中，若维修时间超过24小时，则稳定性试验要根据维修时间顺延，并在稳定性试验报告中详细记录。5.7检验和报告5.7.1稳定性试验考察的重点是各项易随贮存时间变化的检测项目，如：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目；不随贮存时间变化的项目可以仅在首末次时进行检测，如：炽灼残渣和重金属等。5.7.2每次稳定性检测完成后，稳定性管理员应审核数据是否符合质量标准（稳定性试验接受标准），对趋势进行评估，并向QC经理报告。5.7.3如果用于延长有效期的长期稳定性试验发生OOS，且按《OOS/OOT处理程序》进行调查后，证实属于稳定性失败，则不能延长有效期。5.7.4如果在有效期内的长期稳定性试验发生OOS，且按《OOS/OOT处理程序》进行调查后，证实属于稳定性失败，应马上报告QA经理，立刻开展对已销售产品影响情况的调查。QA经理应及时向质量副总和总经理报告调查情况，决定是否启动产品召回程序。5.8数据评价5.8.1在外推基础上得到的复验期或有效期应要用后续的长期稳定性数据进行确认。尤其对承诺的批次，要对外推的复验期或有效期的最后时间点上测得的数据进行验证。