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药物安全性监测的范畴及重要意义宁夏回族自治区人民医院一、合理用药的基本原则•1、安全性没有绝对安全的药物。•2、有效性•3、经济性•4、适宜性如是否需要做皮试、选择合适的用法、用量、溶媒等，是否存在配伍禁忌等药品的风险•药品安全是保护药品商业价值的根本基础，因此维护公众切身利益正是药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位（医疗保健）维护自身利益的根本长远之策。•如“齐二药事件（亮菌甲素事件）”•如“欣弗”事件尽管直接或间接的当事人均已受罚，但事件并未平息……药品的天然风险•药品本身属性带来的风险。药品不良反应就是药品天然风险的具体体现，即上市后的药品“隐性”地携带着不良反应。•表现形式：非常遗憾的是，只能以病患者受到损害为代价。•这本身就是对人类认知程度的挑战。沙利度胺引起的短肢畸形防范药品天然风险的对策•尽早发现如“反应停事件”，不及时发现的后果如“齐二药事件”，及时发现的典型政府和“涉药”各方必须做到的，针对各监管部门和各个“涉药”基本单位，这就需要强化药品不良反应监测尽管是不得已而为之，但必须有所作为苯甲醇注射液所致的臀肌挛缩•尽早发现1、确定了ADR且原因明确并有应对之策如“西立伐他汀”，1999年上市，2001年撤市“西沙必利”，1993年上市，2000年撤市2、确定了ADR且原因明确，但缺乏对策β-内酰胺类抗生素3、确立了非预期的不良事件的确属于ADR，但是原因不明此类反应大量存在于临床药品人为风险•除去天然风险的其他一切风险。1、不合理使用药品这也是《处方管理办法》和医院管理年的重点2、药品质量问题3、科学的局限性这种局限是在现实中不能超越的，如样本量、时间、当前的科学水平等欧美日国家较早地走上了合成药物的道路，从而用工业化的方法大规模地生产各种药物，但是在这种的情况下一旦发生药物不良反应，涉及面就会很广。本世纪以来国外接连发生许多大范围的不良反应危害事件，使人们对药物不良反应危害的严重性加深了认识。二、严重药害事件药物史上最悲惨的药源性事件1956-1961年，欧日等国使用“反应停”治疗妊娠反应导致海豹样畸胎1万多例，死亡5000多人。药物史上最悲惨的药源性事件为什么经过上市前充分评价的药品还有安全性的问题呢？？？•药品上市前评价的局限性（1）病例少，至多300-1000（2）研究时间短（3）试验对象年龄范围窄（4）用药条件控制严格（5）研究目的单一。药品上市后评价（ADR监测）的必要性（1）上市后评价是上市前评价的延续，因为药品上市并非暴露了所有问题（2）尽管一些药品在上市前的动物评价和临床评价中相对安全、有效，似乎很乐观，但上市后其远期疗效、迟发不良反应、罕见ADR、合并用药、特殊人群用药等均是未知数。由于以上因素，许多药品的不良反应在上市前评价中不能充分暴露，上市后仍有潜在的危险。因此，新药上市并不意味着它很安全，反之，对新药的ADR监测（上市后评价）刚刚开始，从某种意义上讲，它比老药更不安全。如反应停、拜斯亭。正确认识新药（AdverseDrugReaction,简称ADR）《药品不良反应报告和监测管理办法》第二十九条规定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。三、药品不良反应的基本概念这种定义排除了无意或故意的超剂量误用、药物滥用（包括吸毒）以及不按规定使用药品等情况。这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除了报告人的疑虑，便于药品不良反应监测工作的开展。由于药物具有两重性：治病与致病，因此即使在正常用法用量下也会出现ADR，出现ADR不一定是药品的质量问题，也不一定是医疗事故。应正确衡量药品有效性与安全性的利弊关系，正确认识ADR的危害性。总之，ADR的发生是受医药学研究技术和人们认识水平的限制而导致的必然现象，是不以人的意志为转移的客观事实。正确认识注意ADR的相关问题•我国ADR的定义来自于WHO，并非我国独创，它是全世界公认的。•“有受害者，没有加害者”是客观存在的•世界上发达国家包括我国台湾均已建立“药害补偿办法”，而我国目前还是空白，这从而给实际工作中带来了巨大困难，加剧了医患纠纷，与创建“和谐社会”不相吻合。•国家目前正在制订“药害补偿办法”有受害人而无责任人•我国尚未制定ADR责任追究制度,比如药厂可根据《产品质量法》第二十九条第三款“将产品投入流通时科学技术水平尚不能发现缺陷存在的不用承担民事责任”得以免责;《药品管理法》只要求药品经营企业保证购、销、存、运中过程中“药品的质量指标完全符合国家药品标准”,没有规定经营企业应承担不良反应责任;《药品不良反应报告和监测管理办法》2004规定“药品不良反应不是处理医疗事故、医疗诉讼和药品质量事故的依据”,从而使医院和医务人员得以免责。必须建立“药害补偿办法”•以参照国际经验建立药品不良反应受害救济制度,可以弥补我国民法很难追究赔偿责任的不足,提供迅速救济;还可以分担ADR带来的损失,诉讼简化,客观上可以减轻企业的经济压力,提高ADR报告率。日本的救济制度•日本由于20世纪60～70年代的反应停（沙利度胺59-62）和斯蒙（59-71）等ADR事件,认识到ADR不可避免、不可预见、涉及因素众多、举证困难,但又迫切需要弥补损害,于1977年建立了ADR受害救济制度,按销售额比例向销售企业和进口商征收亚急性脊髓视神经炎（SMON病）•氯碘羟喹，1933年上市的抗阿米巴药物，后来用于防治旅行者腹泻，治疗肠道感染，50年代末，日本发现有许多病人患SMON病，表现为双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状（欧美也有）。•由于各地报告的病例越来越多，厚生省于1967年拨出专款，成立专门委员会（专家64人）对该病因进行流行病学研究。•1971年，才查清，11000患病，近400死亡诉讼•到1972年，患者提起诉讼•1979年，共32个地方法院、7个高等法院先后做出判决•尽管属ADR，但企业仍然需要赔偿•有关企业共赔偿1195亿日元ADR引发的法律纠纷我国民法上一般仅依据过错责任原则或公平过错责任原则适当定性，因此“涉药方”只要没有过错，一般而言是不必承当法律责任的，只是在可能的特例情况下，由于人民法院自由裁量权的行使，根据实际情况，由相关当事人分担民事法律责任，但这一点并不具普遍性。USA：住院病人严重ADR6.7%,死亡0.32%；死因第四位-第六位（下限）WHO：由于ADR而住院5%；占住院患者10-20%，其中死亡5%；不发达国家高于发达国家。CHINA：预计20-25万人死亡；增加医疗费40亿元。药品不良反应的严重性据美国FDA统计结果，人群死亡原因：01、心脑血管疾病02、恶性肿瘤03、意外事故04、药品不良反应……全球因药品不良反应而住院者占住院人数的5%，在已住院的病人中占15%。我国目前有8000万残疾人，其中1/3为听力残疾，他们中80%是由药物引起的。药品不良反应事件的发生与处理涉及保护患者和医疗机构及其医务人员双方的合法权益，社会各界都很关注，已经成为社会热点问题之一。药品不良反应报告制度的发展•20世纪60年代“反应停事件”是ADR监测史上的里程碑，该事件后，各国政府提高了对药品安全性的重视程度，纷纷建立ADR报告制度。•美国1962，澳大利亚1963，英国1964，瑞典1965•世界卫生组织从1963年起就要求各国开展监测工作，并能够相互交流1968年，WHO应成员国要求，开始推行“国际药品不良反应监测合作计划”，成立药品不良反应监测合作中心，总部设在美国的弗吉尼亚州，1970年迁至瑞士的日内瓦，1978年迁至瑞典的乌普萨拉镇（UPPSALA）成立了监测中心，即现在的著名的UMC中心（WHO中心）。成员国也由开始的10个发展到目前的71个。我国于1998年加入ADR的发展国际药品不良反应监测合作组织参加这一国际合作•不仅仅因为我国是联合国成员国，有义务参加联合国下属组织的活动；•也不仅仅是因为要表示我们13亿中国人民愿为全人类的健康作出一份贡献的想法；•更重要的是从此我国可以与其他参加国共享世界卫生组织国际药物监测合作中心数据库中积累的资料，从而使我国的药品监督管理与国际接轨，为避免或减少药物不良反应对人民健康、国民经济造成的危害创造条件。国际药品不良反应监测合作组织但是参加这一国际合作有先决条件：1、参加国必须在本国建立药物不良反应的监测网络；2、参加国必须每个季度将本国在该季度中收到的药品不良反应监测报告的资料输入至国际药物监测合作中心的数据库。四、典型案例启示快速报告和有效控制，建设中的药品不良反应（ADR）监测体系和药品严重不良事件应急处理机制发挥了至关重要的积极作用，充分体现了国家实行ADR报告制度的重大意义。ADR监测的内涵和外延正在扩大，适时引入药物警戒的概念，充分利用药物警戒体系有助于我国ADR监测事业的健康可持续发展。“银屑敌”事件：假药•2002年7月宁夏药监局和ADR监测中心接到病人投诉：使用了银屑敌后出现皮疹，经过我们细致调查，走访病人，发现一例失明，一例严重肝损害（2月后死亡）。•及时上报国家中心，迅速将样品送“中检所”，同时在宁夏境内暂停该药的销售。•结果：2003年１月２８日确定了处方标明为纯中药的该药品加入了化学成分“松香酸”，且每粒胶囊中非法添加的成分高达四分之一•全国封杀银屑敌胶囊1937年美国磺胺酏剂事件美国田纳西洲Massengill公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkins）为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，全部投入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是完全许可的。到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。1990年孟加拉国•1990年1月到1992年12月，达卡地区的一家医院一下子收治了339名不明原因的儿童肾衰竭病人，其中236名死亡。经过调查，这些孩子大多数都服用了一种退热净酏剂。这种退热净酏剂在生产过程中，厂家使用了比较便宜的二甘醇代替丙二醇。海地•1995～1997年，一家医药公司使用被二甘醇污染的原料制成退烧药，导致80多名孩子因肾衰竭死亡。印度•1998年春，德里附近的某村镇发现有36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭，最后有33名儿童死亡。他们中大多数不足2岁，最小的才两个月。调查发现，这些孩子都服用了一种止咳糖浆，而这种止咳糖浆中被检测出含有17.5％的二甘醇。“齐二药”事件（二甘醇）：假药•2006年4月底，广州中山三院传染病科先后出现6例急性肾功能衰竭，高度怀疑与亮菌甲素有关•5月11日，黑龙江省药检所检所报告，该批号10ml、2ml品种未检出丙二醇，而含有相应浓度的二甘醇巴拿马•2006年10月初，31名患者首先出现胃肠道反应，紧接着是急性肾功能衰竭，伴有发热和神经系统症状。其中9名患者死亡，且多为60岁以上老年人。调查结果排除了感染性疾病的可能，初步显示是化学物质毒性反应。巴拿马卫生部发布消息称，在这些患者使用的一种含氯化铵的祛痰糖浆中检测出了二甘醇。该糖浆是由巴拿马社会保险局下属制药厂生产的，巴卫生部怀疑这是一起二甘醇中毒事件。据路透社报道，截止10月18日，死亡人数已上升至26人。2006年“欣弗”事件：劣药•7月22，青海省局获知相关病例:高热，寒战，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，低血压，肝肾功能损害，口周疱疹等；8月15日，国家局通报了调查结果：安徽华源违反规定生产，未按批准的工艺参数灭菌，是导致这起不良事件的主要原因.经验和总结•不良事件，是首先通过药品不良反应监测，发现了药品存在严重的质量问题，各国均是。•为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，药品不良反应监测，实际上对用药期间出现的任何医学事件都要进行监测。•随着药品安全监管工作的重点从仅在药品上市前严格审批到上市后监测两者并重的转移，一个更新的概念“药品安全性监测和再评价”或者“药物警戒”已经被越来越多的国家接受和应用药品安全性监测＝？