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药物对内分泌系统的毒性作用一、内分泌系统的生理功能基本概念内分泌系统由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个信号传递系统内分泌腺由一群特殊细胞组成，这些细胞能合成、储存其分泌物，并将其直接释放入血包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺和松果体等内分泌细胞广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等组织激素（hormone）由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用作用方式1）远距分泌（telecrine）；2）旁分泌（paracrine）；3）自分泌（autocrine）生理功能调节机体的新陈代谢、生长发育、各种功能活动以及维持内环境稳态神经-内分泌-免疫调节系统下丘脑-腺垂体轴（如图）下丘脑-神经垂体血管升压素（即抗利尿剂）催产素下丘脑腺垂体靶腺TRHCRHGnRHGHRH、GHRIHMRF、MIFPRF、PIFTSHFSH、LHACTHGHMSHPRL（甲状腺）（肾上腺）（性腺）T3、T4糖盐皮质激素雌雄激素下丘脑-腺垂体轴图10-1下丘脑-腺垂体轴示意图二、药物对内分泌腺的毒性作用影响下丘脑-垂体-靶器官激素分泌的因素内分泌器官对药物损害的敏感性依次为：肾上腺（束状带和网状带）、甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺肾上腺皮质1．促激素源性萎缩由于垂体分泌的促激素长期不足，导致的内分泌腺萎缩。如ACTH长期分泌不足，可引起肾上腺皮质萎缩。2．损伤性萎缩指肾上腺组织或细胞直接受到损伤而导致的萎缩。皮质激素抑制剂双氯苯二氯乙烷(O,P’-DDD，米托坦)为杀虫剂滴滴涕（DDT）一类化合物。曾用于不可切除的皮质癌、切除后复发癌以及皮质癌术后辅助治疗。它能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞膜萎缩、坏死，但不影响球状带，醛固酮分泌不受影响。这种化学性损伤与肾上腺皮质内线粒体损伤有关。线粒体与滑面内质网在皮质细胞内形成紧密的亚细胞器联系，其中具有重要的羟化酶和脱氢酶，一旦受损，酶的活性必然会受到影响，这就不难理解该药抑制类固醇的合成。本药因其严重的胃肠道和神经系统不良反应限制了它的应用。3.腺体增生在肾上腺髓质增生的大鼠实验研究中，发现腺垂体激素和肾上腺髓质增生存在相关关系。如长期使用生长激素与嗜铬细胞瘤以及其他部位的肿瘤发生率增加相关。三、药物对甲状腺的毒性作用人的甲状腺位于气管上端两侧，甲状软骨的前下方，分左右两叶。药物对甲状腺的毒性主要表现为甲状腺增生、肿大，甚至形成肿瘤。甲状腺激素合成开始时，先从血液循环中吸收碘，然后逆浓度梯度转运到滤泡细胞中。一些阴离子是甲状腺碘主动转运的竞争抑制剂，也是甲状腺过氧化物酶的抑制剂，如高氯酸盐（ClO-4）和硫代氰酸根（SCN-）等。阻断甲状腺捕获碘的机制会影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，与碘缺乏的后果相似。即血中T4和T3水平的降低，使垂体分泌TSH代偿性升高，从而引起滤泡细胞肥大增生，导致甲状腺肿的形成。一些药物通过促进甲状腺激素的分解代谢及排出到胆汁，降低血液中甲状腺激素，通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，使TSH升高，导致甲状腺增生，甚至肿瘤的形成。如能诱导肝微粒体酶的苯巴比妥、苯二氮卓类药物等，长期用药后，可使大鼠肝微粒体二磷酸尿苷-葡萄糖醛酸转移酶活性提高，促进T4-葡萄糖醛酸苷的形成，后者经胆汁从粪便排出，从而导致甲状腺激素的降低，负反馈抑制消失，TSH升高，甲状腺增生。四、药物对性腺的毒性作用男性的性腺是睾丸，女性的性腺是卵巢。性腺具有双重生理功能：既能产生精子或卵子，又能分泌雄性激素或雌性激素。因而性腺既是人体的主要生殖器官，又是人体的重要分泌器官。秋水仙碱秋水仙碱可引起塞尔托利细胞胞浆微管的溶解，使塞尔托利细胞留下形态不规则的稀疏的顶部凸起而没有足够的结构支持，从而导致生精上皮中大量的生殖细胞脱落。严重时可引起睾丸萎缩。作为药物，睾酮或其他雄激素类药物，可替代、恢复睾丸的正常生理功能，对青春前期患者可刺激和维持男性第二性征、躯体的发育及正常性功能。对成年患者则可恢得和维持性欲、性功能和第二性征。当长期大剂量使用或滥用本类药物时，可抑制精子的生成，导致睾丸萎缩。棉酚可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖。顺铂、烷化剂作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎。在大鼠和小鼠的研究中，一些药物，如兰索拉唑、吲哚美辛、甲硝唑、西咪替丁、氟他胺（雄激素受体阻断药）、吉非贝齐、螺内酯、他莫昔芬、阿糖腺苷、氯贝丁酯、酮康唑和某些钙拮抗剂等均能导致睾丸间质细胞增生损害，其作用机制可能是它们影响睾丸激素的合成，对下丘脑-垂体-睾丸轴的负反馈抑制消失，黄体生成素(在男性也称间质细胞刺激素，ICSH)水平升高，从而导致间质细胞增生和间质细胞腺瘤的发生率。虽然上述药物在大鼠和小鼠的慢性实验中会增加间质细胞腺瘤的发生率，但这些药物，如西咪替丁、酮康唑和某些钙拮抗剂等并不增加人类间质细胞腺瘤的发生率。因此，间质细胞腺瘤对大鼠是高发的肿瘤，通常与激素失调有关。这些大鼠肿瘤并不是评价男性发生这种罕见睾丸肿瘤潜在危险的合适模型（二）卵巢给予较大剂量的雌激素和孕激素，可通过负反馈抑制作用，抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），使垂体前叶分泌FSH和LH减少，从而抑制排卵。可用于临床避孕。抗雌激素类药氯米芬和克罗米酚在垂体前叶水平竞争性阻断雌激素受体，阻止正常的负反馈，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，诱发排卵，可用于不孕、闭经治疗。在药物对卵巢毒性方面，一些药物，如呋喃妥因、他莫昔芬、雷洛昔芬等，在小鼠实验研究中，可引起卵巢肿瘤发生率上升。但在人类女性卵巢中，并没有相应情况发生。五、药物对胰腺的毒性作用人体胰腺中约有25万~175万个胰岛，胰岛主要有两种细胞，一种是α细胞，分泌胰高血糖素（glucagon）；另一种是β细胞，分泌胰岛素（insulin）。对胰腺产生毒性作用的典型药物是链脲佐菌素和四氧嘧啶。链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)为一种广谱抗生素，具有抗菌、抗肿瘤作用和致糖尿病（DM）的副作用。STZ对实验动物的胰岛β细胞具有高度选择性毒性作用，它可使多种动物如大鼠、小鼠、狗、猴、小羊、中国地鼠、豚鼠和兔的胰岛β细胞破坏，导致糖尿病。一般采用大鼠和小鼠制作糖尿病动物模型，是目前使用最广泛的糖尿病动物模型化学诱导剂。临床用它治疗胰岛β细胞癌。STZ致糖尿病的机制目前尚未完全清楚。当前的认识可概括为以下几点：①STZ直接破坏胰岛β细胞：主要见于注射大剂量的STZ后所引起的实验性糖尿病。②STZ激活自身免疫过程，进一步导致β细胞的损害：常见于多次小剂量注射STZ诱发的糖尿病，可能是通过免疫机制引起的。③通过一氧化氮(NO)和自由基两种途径损伤胰岛β细胞。四氧嘧啶（alloxan）产生超氧自由基而破坏β细胞,导致胰岛素合成减少,胰岛素缺乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。豚鼠不敏感。四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相,开始血糖升高,持续约2ｈ,继而因β细胞残存的胰岛素释放引起低血糖约6ｈ,12ｈ后开始持久的高血糖。它是数十年来用于复制糖尿病动物模型的工具药。给动物一次静脉或腹腔注射1%~5%的四氧嘧啶水溶液100~200mg/kg，可使兔、犬、猫、鼠、羊、猴等动物的β细胞很快受到损害，注射后24h可出现持续性高血糖，β细胞呈现不可逆性坏死。因四氧嘧啶同时也造成肝、肾组织中毒性损害，故目前己经很少应用。垂体-甲状腺系统检测方法1.血清促甲状腺激素测定用免疫放射测定血液循环中TSH水平，有很高的灵敏度，广泛用于甲亢和甲减的诊断与治疗监测。2.血清甲状腺激素的测定血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、血清反T3（rT3）等是临床常用的指标，可反映甲状腺功能状态。3．促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验甲亢时血清中T4、T3增高，反馈抑制TSH，因而TSH不受TRH兴奋。当静脉注射TRH200μg后，如果TSH升高者，可排除甲亢；如TSH不升高，则支持甲亢的诊断。4．甲状腺摄131I率根据131I可产生γ射线的原理，可用盖革计数管测定法测定甲状腺摄131I率。可用于甲亢的诊断。5．T3抑制试验用于鉴别甲状腺肿伴摄131I率增高是由甲亢还是由单纯性甲状腺肿所致。具体做法是：先测定基础摄131I率，口服20μgT3，3次/日，连续6天，之后再做摄131I率试验。与基础摄131I率比较，正常人及单纯甲状腺肿患者摄131I率下降50%以上；甲亢患者不被抑制，故摄131I率下降小于50%。（二）垂体-肾上腺皮质系统检查1.肾上腺皮质激素和ACTH的测定如尿17-羟皮质类固醇和17-酮皮质类固醇测定，血皮质醇和皮质酮测定，ACTH的测定等，可反映肾上腺皮质激素和促激素分泌是否正常。2.肾上腺内维生素C含量测定当急性中毒时，肾上腺内维生素C含量下降速度和持续时间与中毒严重程度相关。通常在染毒后1~3小时下降最明显，9~10小时可恢复正常。在进行药物对肾上腺毒性研究时，应在给药后1~2小时测定为宜。3.肾上腺重量测定在下丘脑-垂体-肾上腺轴，垂体分泌的ACTH，对肾上腺功能、活动和重量有密切影响。当ACTH分泌增加时，肾上腺皮质的功能增强，并出现肥大，重量增加；当ACTH分泌减少时，功能活动减弱，肾上腺出现萎缩，重量减轻。（三）垂体-性腺系统血、尿中的促性腺激素FSH和LH、雄激素、雌激素等均可直接测定，也可以通过测定这些激素靶组织发生的变化来间接评价。对雌性动物可对其卵巢类固醇激素和维生素C水平进行测定，也可以进行生物监测，包括动物子宫重量、未成熟雌鸡的输卵管重量、阴道涂片细胞学检查等间接反映垂体-性腺系统的功能。雄性动物可通过测定睾丸酮含量、前列腺前叶重量，以及精液细胞学检查来反映。