药物对心血管系统的毒性作用

第九章药物对心血管系统的毒性作用心血管系统的组成一、概述新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在：1、精神神经系统2、心血管系统心率、心电、血压。综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统心肌细胞的结构特点：与骨骼肌相比，有更多的线粒体。心肌易受影响的两个机制：1、能量的利用：2、细胞内钙离子的移动：二、毒性作用（一）、动脉粥样硬化（二）、心肌炎（三）、心包炎（四）、心肌病（五）、对核酸合成的影响（六）、心跳骤停（七）、心律失常（八）、心肌缺血与心肌梗死（九）、心瓣膜损害（十）、心绞痛（十一）、血管病变（十二）、高血压症（十三）、低血压症（十四）、尖端扭转性室性心动过速心肌毒性作用·心肌炎·心包炎·心肌病·对核酸合成的影响·心跳骤停·心瓣膜损害·心肌缺血与心肌梗死·心绞痛血管毒性作用·动脉粥样硬化·血管病变·高血压症·低血压症心律失常·心律失常·尖端扭转性室性心动过速二、毒性作用心肌炎心肌炎（myocarditis）：是由各种原引起的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药（阿密曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）等。病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心肌炎，使心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。心包炎·药物性狼疮时，也有心包炎局部表现。·任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。·青霉素过敏。·甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包纤维化心肌病啤酒性心肌病钴：啤酒的发泡稳定剂严重的致死性心肌病机制：1、干扰三羧酸循环2、钙在线粒体内的蓄积钴为人体必需的微量元素之一。构成维生素B12的成分之一。对核酸合成的干扰抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。临床表现：心衰柔红霉素：对心脏有直接毒性心跳骤停原发性：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。继发性：青霉素的过敏性休克等。其他：高血压和低血压等心瓣膜损害1、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。心绞痛、心肌缺血与心肌梗死•心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。•其诱发因素颇多。•药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。导致心绞痛的药物：1.硝酸甘油是治疗和预防心绞痛的首选药物。用量过大：加剧心绞痛。长期或大量使用，骤然减量或停药可诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。2.钙拮抗剂·作用机制：Ca2+内流阻滞剂；降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量；·长期应用可使细胞内钙耗竭，突然停药可使钙进入细胞内增加，引起冠状动脉及全身血管痉挛。导致心绞痛的药物：3.血管扩张药·药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、氨茶碱、维拉帕米；·扩张小血管，血流再分配，有扩冠和降压的作用；·正常小动脉扩张较缺血区小动脉明显，能诱发或加重心绞痛。导致心绞痛的药物：4.乙酰水杨酸（ASA、阿司匹林）小剂量：抑制血小板环氧酶→减少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成→影响血小板的聚集及抗血栓形成→抗凝作用。50-100mg/日大剂量：抑制血管壁中PG合成酶→减少前列环素(PGI2）→促进血栓形成→抗凝作用。4g/日导致心绞痛的药物：5.抗高血压药药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：反射性引起交感神经兴奋性增强降低冠状动脉灌注压心肌缺氧诱发或加重心绞痛导致心绞痛的药物：6.拟交感胺药冠状动脉含有大量的a肾上腺素受体，兴奋此类受体的药物能引起冠状动脉收缩，而诱发或加重心绞痛例：可卡因苯丙胺多巴胺导致心绞痛的药物：7.抗交感胺药代表药：普萘洛尔；作用：b受体阻滞药；突然停药心率加快心肌耗氧量增加供氧相对不足心绞痛、心肌梗死、猝死导致心绞痛的药物：8.洋地黄类增强心肌收缩力兴奋副交感神经冠状动脉收缩诱发心绞痛导致心绞痛的药物：9.雌激素雌激素冠状动脉平滑肌张力增强增加凝血因子的活性，促进血液凝固诱发心绞痛（口服避孕药）导致心绞痛的药物：吲哚美辛:非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药作用比阿斯匹林强，但不良反应多。可引起心绞痛和心肌梗死。脑垂体后叶素：长春新碱：二甲麦角新碱：吩噻嗪：10.其他导致心绞痛的药物：新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在：1、精神神经系统2、心血管系统心率、心电、血压。综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统心绞痛、心肌缺血与心肌梗死•心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。•其诱发因素颇多。•药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。心律失常心律失常（cardiacarrhythmias）：心脏激动的频率和节律、激动传导的顺序或速度发生异常，引起不正常的心脏节律。心肌细胞：工作细胞和自律细胞心脏特殊传导系统肺静脉主动脉左心房左心室蒲肯野氏房室结窦房结右心房右心室心律失常分类（1）窦房结心律失常：窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦性心律不齐、窦房阻滞。（2）异位心律：•房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、心房颤动；•室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、心室颤动；•传导阻滞。关于药物致心律失常·凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均可致心律失常。·药物致心律失常一般即指其诱发或加重室性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性心动过速（TdP）及阿斯综合征（ASS）而猝死。·药物致心律失常是许多药源性猝死事故的重要原因。（1）目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。1.抗心律失常药致心律失常诱发心律失常的药物类别药理学作用代表药ⅠA抑制快速动作电位爆发和降低传导速度（钠通道阻断）及显著延长复极化过程（钾通道阻断）奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺ⅠB抑制异常组织快速动作电位的爆发（正常组织不起作用），加速复极化美心律、利多卡因、妥卡尼ⅠC显著抑制快速动作电位的爆发，降低传导速度（钠通道阻断），但对复极化过程不起作用（少或无钾通道阻断）普罗帕酮、恩卡胺、氟卡胺Ⅱ阻断β-肾上腺素受体普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔Ⅲ主要阻断钾通道和减缓复极化（少或无钠通道阻断）索他洛尔、胺碘酮、溴苄乙铵Ⅳ阻断L型钙通道维拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平表9-1抗心律失常药分类CAST研究抑制心律失常研究CardiacArrhythmiaSuppressionTrial是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿大和瑞典三个国家27个中心上百家医院参加的临床试验。其目的是研究是否抑制心梗后无症状性或轻度症状的室性心律失常可以降低心律失常引起的死亡率。随访期从1987年6月开始，计划到1992或1993年结束。由于该试验过程中，药物治疗组心律失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高于安慰组。不得不提前中止试验。CAST-I：对氟卡胺或恩卡胺的研究；CAST-II：试验是在终止对氟卡尼或恩卡尼的研究，继续对莫雷西嗪的研究。结果2周小剂量试验发现莫协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改善存活率的可能性。患者:1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725人服用安慰剂）实施期间:1987年6月-1989年4月（CAST1）-1991年8月（CAST2）随机接受氟卡胺、英卡胺及安慰剂治疗的1455例病人试验期发生的重要事件——————————————————————————————变量氟卡胺或恩卡胺（n=730）安慰剂(n=725)——————————————————————————————平均治疗时间（天）293300心律失常或心脏骤停性死亡33(4.5%)9(1.2%)其它心脏性死亡146非心脏性或未分类死亡或心脏停搏97总死亡或心脏停搏56（7.7%）22(3.0%)——————————————————————————————CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrialAll-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.000380（2）抗心律失常药致心律失常的危险性•抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。•心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。•左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。（3）药物及其所致心律失常的类型•缓慢性心律失常：•QT间期延长：•室性心律失常：（4）原因•一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。•还与下列因素有关：①药物选择不当；②剂量过大；③个体差异；④变态反应；⑤联合用药不当；⑥电解质失衡（低血钾、低血镁、高血钙）。2、洋地黄类致心律失常•洋地黄类药物中毒时，约80％-90％可出现心律失常，表现多样性。•中毒的特征：室性颤动伴室性期前收缩成对出现时。•中毒致死的原因多为心室纤颤。•洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因素所致。•促发因素，如低血钾（心电图大U波）、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退及药物相互作用的不良影响等。•立即停药并根据具体病情补钾、补镁和选用对症的抗心律失常药治疗。3、抗胆碱酯酶药•如新斯的明、吡斯的明等过量中毒时。乙酰胆碱酯酶抑制，乙酰胆碱蓄积。•可引起窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。•多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂或b受体阻滞剂的患者；和急性心梗或缺血、颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症的患者。4、抗精神病药•吩噻嗪类、苯二氮zhuo类及三环类抗抑郁药对心脏有奎尼丁样作用。•QT和PR间期延长。•表现为多种类型的心律失常，特别是QT间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而至猝死。•应用注意：合并心脏功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。尖端扭转性室性心动过速（TdP）TorsadesdePointesTdP是一种不稳定型室速，易于进展至室颤而猝死。ECG常见的可致TdP的药物（1）抗心律失常药:（2）血管扩张药:（3）抗精神病药:（4）其他:如泼尼松、甲硝唑等动脉粥样硬化动脉粥样硬化：是一组动脉的硬化性疾病。主要指主动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、四肢动脉粥样硬化。如二硫化碳可引起全身动脉粥样硬化，主要是由于脂质代谢紊乱，是血液中胆固醇浓度升高。血管病变1.麦角碱：2.口服避孕药：3.心得静和心得平：4.氯丙嗪：5.其他：高血压症1.拟交感胺药肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺素等血管收缩药，静滴可纠正低血压症；但用量和滴速不当又可导致高血压症。2.类固醇如皮质激素、避孕药和生胃酮等3.降血压药甲基多巴、胍乙定、异喹胍和苄胍等降压药，静注产生降压作用前血压会暂时升高。4.β-受体阻滞剂低血压症•治疗心血管疾病的药物是临床最常见的致低血压的药物，其次是中枢神经和周围神经抑制药。急剧降低血容量和引起过敏反应的药物也可导致低血压。1、血管扩张药•硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感性高者；•亚硝酸异戊酯：•硝普纳：•其他：硝苯地平、异三梨酯2、中枢神经和周围神经抑制药•氯丙嗪静滴：•可乐定：体位性低血压3、其他•维拉帕米：抑制心肌收缩力