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1第二节药物对胎儿和新生儿的不良反应一、药物的致畸作用畸胎的发生取决于遗传因素和胚胎组织接触致畸原的数量和时间等多方面因素,遗传基因和致畸原等危险因素相互作用的结果。2世界约有3%新生儿出生时有严重先天畸形。我国目前共有先天性畸形患者2000多万人，每年大约有60万缺陷婴儿出世，出生后近半数的缺陷婴儿存活下来。先天缺陷的发生率比肿瘤高8倍，比心血管病高5倍，已经是围生期新生儿死亡的主要原因。3致畸原：畸胎发生学中的概念，是指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎或发育个体结构及功能畸形的物质。致畸原可以是物理性的，如放射线；也可以是生物性的，如风疹病毒等。药物是重要的致畸原之一，药源性先天性畸形约占整个先天性畸形的1%。4着床前期（指胚胎发育的最初2周）易发生胚胎死亡，较少出现胚胎结构的畸形，故也将此期称为致畸的相对不敏感期。但低温和某些药物（如放线菌素D等）也可能在此期对胚胎有致畸胎作用。器官形成期（在人类是指妊娠的第3～8周），致畸的敏感期，胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感，此时致畸原对胚胎的影响主要表现为结构畸形并伴随胚胎死亡和自发性流产。5胎儿期：继器官形成期到分娩称，胚胎的大多数器官已基本形成，主要的发育活动是组织器官的进一步分化，对致畸原的敏感性逐渐下降，但可因致畸原的作用表现为生长迟缓、某些特异性生理功能缺陷等。致畸原还有可能引起致畸作用。6二、具有致畸作用的药物㈠苯妥英钠类与巴比妥类巴比妥类类早在20世纪60年代初就有人怀疑苯妥英钠有致畸作用。70年代中期，Hanson等报告了5例孕妇在妊娠期间因服用苯妥英钠而出现先天性畸形的病例。7临床表现为：短鼻，鼻梁宽而扁平、眼距过宽、眼睑下垂、斜视、短颈、唇裂或腭裂、小头畸形、智力低下等。8苯妥英钠致畸作用的机理可能是，进入体内后，在细胞色素氧化酶作用下形成环氧化代谢物，这种代谢物与胚胎组织共价结合，干扰处于胚胎组织大分子的功能，产生致畸作用所致。9巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸作用，与苯妥英钠类合用可能加重致畸作用，故患癫痫的孕妇在妊娠期间需使用抗癫痫药治疗时，选药应十分慎重。10㈡碳酸锂妊娠头3个月服用此药，导致胚胎畸形的发生率为6%左右，特别是心血管畸形的发生率明显高于正常人群。心脏畸形的表现为三尖瓣狭窄合并房间隔缺损，称艾布斯坦综合征，正常人群的发病率为1/20，000，而孕妇妊娠期间服用此药发病率可提高400倍。其它畸形诸如脑积水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可发生。11㈢己烯雌酚己烯雌酚临床常用于治疗阴道炎，抑制泌乳，治疗更年期综合征的某些症状治疗等。1971年美国人首先报道，孕妇妊娠期间使用己烯雌酚可使新生儿发生罕见的阴道腺癌，还可造成生殖器畸形的新生儿。女性新生儿表现为生殖道结构畸形、子宫颈糜烂、宫颈外翻、子宫颈嵌顿以及假息肉等。12男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、小阴茎以及男性假两性畸形等。大部分畸形在青春期开始显现，90%以上在15～28岁有明确诊断，平均年龄为19岁。13㈣避孕药避孕药在临床应用已有60多年的历史，现在全世界约有5亿以上的妇女在用此类药物。避孕药可引起包括肢体、心血管和神经系统.14统的多种畸形:1.脊柱-肛门-心脏-食道-肾-四肢畸形综合征：患儿至少同时出现上述3种畸形。⒉Camptomelic综合征：1970年报道过因妊娠期间使用避孕药而引起包括全身骨胳畸形、小颌、腭裂及呼吸困难等临床表现10例，还出现过罕见的胫骨前曲。153.胎儿外源性性激素类接触综合征：表现为特殊面容、脐外翻、骶骨凹陷、下尿道裂、生长发育迟缓及智力低下等。4.四肢畸形：妊娠早期（14周以内）使用避孕药或接受性激素类治疗可引起子代四肢畸形，表现为缺肢畸形、短肢畸形、肩部畸形以及无乳房畸形等。16㈤链霉素早在1950年Leroux报道了链霉素致畸作用，发现一位妊娠末期妇女，由于使用了链霉素而出生先天性耳聋的婴儿。随后越来越多的报道证实了有关链霉素可能导致新生儿第八对脑神经损害的猜测，其损害程度与孕妇妊娠期间使用此药物的剂量并无直接关系，但使用此药物越早，其对胚胎发育的不良影响就越大。17动物实验结果也说明，链霉素可造成大鼠内耳柯狄氏器的损害，但其它抗结核药物如异烟肼、乙胺丁醇、利福平等目前均未证实与先天性畸形有直接关系。18㈥四环素族以荧光化合物的形式在钙化的牙齿和骨骼中沉积，引起牙齿和骨胳发育不全。人乳牙的钙化始于妊娠的第4个月末，止于出生后11～14个月，孕妇妊娠中期以后使用四环素族药物，可引起胎儿乳牙黄斑沉着及牙釉质的钙化不全。动物实验四环素也有致畸的报道。19㈦维生素A类维生素A又称视黄醇，具有广泛的生物活性，在人类生殖功能、胚胎发育、骨骼和上皮的生长分化、免疫机制和视觉功能方面，发挥重要的生理作用。20二十世纪20年代起就有人发现，“外源性脂溶因子”（即维生素A类和维生素D类）可引起哺乳动物的先天性畸形。随后近百个实验证实，过量的维生素A类可引起不同种属实验动物的先天性畸形。21临床上也陆续报道了孕妇妊娠期间使用过量的维生素A类而引起后代先天性畸形的病例。美国在将它投放市场时除注明孕妇禁用外，还曾对妊娠期间使用过维生素A酸的妇女进行追踪。估计至少有1000余人因服用维生素A酸而生产出先天性畸形的婴儿，在西方国家被称为“第二个沙利度胺事件”。22表现：耳道狭窄、高腭、双向腭裂、小头畸形、无右耳、内脏反位、小眼畸形、无左眼、眼距过宽、大血管反位、法乐四联征、脑积水等。虽然孕妇在妊娠期间维生素A的需求量相对增加，但每日5000国际单位的需求量完全可在摄食中获得，不必另外补充。一次大剂量或长时间大剂量服用均属不当。23㈧抗凝药临床常用的抗凝药有维生素K、肝素和香豆素类等。香豆素已被肯定具有致畸作用。虽然孕妇在妊娠期间患栓塞性疾病的不多见，但临床上由此类药物所引起先天性畸形的病例并不罕见。根据孕妇服用的时间不同，对胚胎的致畸影响可分为两种类型：妊娠早期（妊娠前3个月）使用而引起香豆素畸形综合征和妊娠中、后期使用而引起胎儿其它畸形。24香豆素及其衍生物醋硝香豆素（新凝定，acenocoumarol）、苯茚二酮（phenindione）、苯丙香豆素（phenprocoumon）等都可引起胎儿的香豆素畸形综合征。香豆素类对人类胚胎的致畸敏感期为妊娠的第6～9周，诱发胎儿香豆素畸形综合征的剂量范围在2.5～15mg/d。25妊娠早期使用香豆素而引起的畸形综合征的几率为25%～50%。畸形表现为鼻发育不全（因鼻软骨发育不全而形成的鼻过小并且上耸，鼻扁平并凹陷于面部、鼻孔窄小等）、骨胳发育异常、眼畸形、低体重、智力低下及耳畸形等。26患儿鼻的外观和功能可随年龄的增长而改善，一般仅会遗留鼻过小并且上耸。妊娠中、后期使用香豆素及其衍生物不会引起香豆素畸形综合征，而主要造成中枢神经系统畸形。27畸形的表现为：小脑萎缩、脑积水、小头畸形脊柱侧凸、脊柱中段发育不全、眼萎缩、先天性心脏畸形、肺部畸形、肾脏畸形、先天性失明、先天性耳聋等。妊娠妇女应避免服用香豆素类抗凝药，如有必要应以肝素代替。28㈨抗恶性肿瘤药已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶呤、某些抗癌抗生素及抗代谢药。甲氨蝶呤在临床上除了用于治疗白血病外，还可用于治疗风湿性关节炎、牛皮癣、葡萄胎、绒毛膜上皮癌等。29有人观察了20例妊娠早期使用了甲氨蝶呤的孕妇，其中3例发生自发性流产，3例出现畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表现为脑积水、脊髓脊膜突出、颅骨骨化迟缓、人字缝骨性连接异常、无顶骨、眼距过宽、眼眶发育不全、鼻唇沟过短、耳畸形、前臂短小、内翻足等。30引起畸形的机制是干扰人体叶酸代谢的结果，补充适量的叶酸可能有予防作用。即便没有使用甲氨蝶呤的孕妇，在妊娠期间补充适量的叶酸也有予防畸形的作用。有报道妊娠期间补充适量的叶酸，可使神经管缺陷的再发率下降71%。美国最近的研究也证实了上述结果。31㈩糖皮质激素临床报道妊娠早期使用糖皮质激素的孕妇，其新生儿腭裂的发病率为1.5%，而腭裂自然发病率为0.04％～0.1%。根据一项动物实验结果，地塞米松、倍他米松和去炎松能使小鼠产生腭裂，而强的松龙和氢化可的松很少使小鼠产生腭裂。32（十一）抗甲状腺药硫氧嘧啶类抗甲状腺药可使先天性畸形增加，表现为头皮和头发缺损，但在临床调查中发现，使用甲状腺激素治疗甲状腺功能低下的一些病人中，先天性畸形的发病率也增加，因此有人提出先天性畸形可能由于甲状腺功能异常所致，而不是抗甲状腺药的致畸作用。33（十二）酒精的致畸作用慢性酒精成瘾妇女的后代中，约30%有轻微或严重的先天性畸形发生并表现出剂量依赖性。重度酒精成瘾妇女的后代先天性畸形发生率可达50%以上。畸形的表现为：34子宫内胎儿生长缓慢、小头畸形、出生后智力发育迟缓、颌骨发育不全、唇裂或腭裂，被称为胎儿酒精综合征。据报道，孕妇每日摄取的纯酒精量在28g以上，则可使胎儿的体重低于正常值，自发性流产的发生率也高于正常人群2～4倍；每日摄取的纯酒精量在85g以上时，约有30%～45%的孕妇娩出胎儿酒精综合征的婴儿。35（十三）吸烟与先天性畸形早在1957年就有人报道孕妇大量吸烟可导致胎儿体重不足、流产以及胎儿死亡等。致畸的原因可能是由于吸烟过程中产生大量的CO与O2竞争血红蛋白结合点所致，因CO与血红蛋白的亲和力是O2的200倍，致使红细胞不能携带氧气而导致胎儿缺氧。36烟草中的尼古丁对胎儿可能也有致畸作用。大量吸烟还可使新生儿心脏的先天性畸形发生率有增加趋势。前置胎盘、胎盘过早剥离等现象在吸烟妇女的发生率也高。烟草中的尼古丁对交感神经和副交感神经都有影响，微量的尼古丁即可引起反射性血压增高。动物实验已经证明，尼古丁可引起子宫血流量减少40%，动物怀孕期缩短，子代体重减轻及中枢神经损害等现象发生。37三、药物对新生儿的不良反应㈠引起新生儿高胆红素血症或核黄疸的药物㈡引起新生儿高铁血红蛋白血症的药物㈢抗生素对新生儿的不良影响㈣抗高血压药㈤解热镇痛药38㈠可引起新生儿高胆红素血症或核黄疸的药物磺胺类、硝基呋喃类、水杨酸类、维生素K3和伯氨喹啉等具有氧化作用的药物均能使患先天性红细胞G-6-PD缺乏症新生儿发生溶血而致血清中胆红素升高。新生霉素因抑制肝脏的葡萄糖醛酸转移酶的活性使非结合性胆红素增多，不利于其排泄。39磺胺类、水杨酸类、维生素K3、吲哚美辛、西地兰等可与胆红素竞争血浆蛋白结合点，导致游离胆红素增多。游离胆红素增多到一定程度可进入脑细胞引起核黄疸。40㈡可引起新生儿高铁血红蛋白血症的药物正常红细胞中的血红蛋白被氧化后可不断被还原为血红蛋白，两者维持动态平衡。新生儿的高铁血红蛋白还原酶活性较低，具有氧化作用的药物如磺胺类、对氨水杨酸、非那西汀等，可引起高铁血红蛋白血症。41㈢抗生素对新生儿的不良影响氨基苷类、四环素类及氯霉素可分别造成新生儿第八对脑神经、骨胳和牙齿的损害或及引起“灰婴综合征”。青霉素剂量大时能引起中枢神经的刺激症状，肌肉震颤甚至惊厥。42㈣抗高血压药利血平及普萘洛尔可引起胎儿心动过缓，这种效应能持续到新生儿期。利血平由于中枢抑制作用，可使10%的新生儿出现嗜睡、厌食及鼻塞，严重时可出现呼吸抑制。甲基多巴可使胎儿生长缓慢。43㈤解热镇痛药乙酰水杨酸能抑制血小板聚集，胎儿期如受到乙酰水杨酸影响，可使新生儿有出血倾向。乙酰水杨酸和吲哚美辛可收缩血管，使新生儿动脉导管迅速关闭而引起肺动脉高压，造成新生儿死亡率增高。