药物性肝损伤的诊断和治疗

药物性肝损伤的诊断和治疗HZBY-XMX-PIM-2013-V2-12药物性肝损伤发病率高世界范围内，每年药物性肝损的发病率为13.9/100000-24.0/1000001美国：药物性肝病发生率约占急性肝功能衰竭的13%1我国：药物性肝病发生率占急性肝炎住院病例的10%21.SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology2012;18:249-257.2.厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.3药物性肝损伤患者年龄构成比40岁以上者居多构成比(%)SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology2012;18:249-25740岁以上患者占74.1%4众多药物均可导致药物性肝损伤导致药物性肝损伤的前三类药物为中草药、抗结核药及抗肿瘤药构成比(%)回顾性调查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民医院梅西分院和浙江大学附属第一医院治疗药物性肝炎124例患者的临床资料，探讨药物性肝损害的病因与临床表现江文华等.中国医刊.2012;47(6):58-59中草药抗结核药抗肿瘤药解热镇痛药镇静及抗精神病药抗真菌药心血管药抗甲状腺功能亢进药降糖药降脂药其他5中药制剂严重损害各脏器器官•中药对各脏器器官的危害严重如壮骨关节丸、雷公藤、黄药子易引起肝损害乌头碱类中药、博落回、蟾蜍对心脏的毒性较大中药针剂易引起过敏反应雷公藤口服中毒多伴有多器官损害王爱民.中药新药与临床药理.2003;14(6):424-426.6硫普罗宁可引发过敏性休克等不良反应过敏性休克呼吸困难致咳嗽致腮腺肿大致高热致上腹部疼痛致肾病综合征致皮疹硫普罗宁不良反应米延起.中国误诊学杂志.2008;8(18):4527-4528.7联合化疗可加重肝损害•5-氟尿嘧啶+环磷酰胺+阿霉素：能加重肝损害出现率•6-巯基嘌呤+阿霉素：30%左右的肝损害出现率，组织学特征多为肝内胆汁淤积和肝细胞坏死•白消安+6-硫代鸟嘌呤：结节性再生性增生发生率较高8药物性肝损伤的机制药物直接细胞应激反应直接线粒体功能抑制药物直接细胞应激反应直接线粒体功能抑制免疫反应外源性途径环境因素年龄、性别、饮酒、潜在疾病遗传因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗体，TNF-A,线粒体DNA突变细胞凋亡细胞坏死初始损伤线粒体通透性转变肝细胞死亡内源性途径1.SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology2012;18:249-2572.李子俊等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-1663.赖荣陶等.中华医学杂志.2012;92(25):1789-17929药物导致肝损伤的主要作用部位•药物主要作用于肝脏细胞的细胞膜、肝小管、内质网、囊泡、线粒体等部位，或通过诱导细胞的凋亡，从而导致肝损伤LeeWM.NEnglJMed2003;349:474-85.10药物性肝损伤的病理组织表现A：正常肝细胞B：曲格列酮诱导的损伤：肝小叶排列紊乱，显示气球样变性C/D：甲氧苄啶/磺胺甲噁唑诱导的损伤：胆管损害E：对乙酰氨基酚过量诱导的损伤：小叶中心坏死F：HIV病毒感染合并乳酸酸中毒：细胞小囊泡聚集，中度炎症浸润LeeWM.NEnglJMed2003;349:474-85.药物性肝损伤可采用多种的治疗措施中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.中华消化杂志.2007;27(11):765-767.停药洗胃支持药物治疗人工肝•治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物•服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导污；可采取血液透析、利尿等措施•加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生•应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤药物(如还原型谷胱甘肚、S-腺苷蛋氨酸、甘草酸铵、必需磷脂等)•重症患者出现肝功能衰竭时，建议采用人工肝或紧急肝移植治疗2019/8/18什么是保肝？？？预防肝功能损害延缓肝病进程保护肝细胞恢复肝功能指标血液、肿瘤科消化科普外科，肝胆外科感染科2019/8/18什么是血液科的保肝？？？保肝血液科-我的学科我做主有肝病既往史未发生DILI发生DILI保护肝细胞，恢复肝功预防肝功能损害恢复肝功能指标2019/8/18指南推荐对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等，推荐使用解毒药物或/和防肝损伤药物，比如S-腺苷蛋氨酸。2019/8/18共识推荐《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》保肝药物选择原则：1.简化用药：目前临床医生往往同时使用多种保肝药物。一方面，药物作用机制可能雷同造成浪费；另一方面，多种药物进入体内，反而加重肝脏负担。最好选择1种多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多种途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。2.疗效确切：最好选择临床疗效经循证医学证实的药物，如腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁和甘草类等。2019/8/18喜美欣腺苷蛋氨酸的三大作用机制增加胆汁的流动和排泄转甲基促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性增加Na+-K+-ATP酶活性修复肝细胞抗氧化胆汁酸转硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐SAMe转丙氨基促进肝细胞复制、组织再生半胱氨酸胆汁摄取胆汁分泌TNFαIL10炎症纤维化解毒保肝退黄保肝2019/8/18腺苷蛋氨酸具有多重作用机制解毒、抗氧自由基保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎症介质、细胞因子机制不详？磷脂酰胆碱硫普罗宁甘草甜素制剂腺苷蛋氨酸还原型谷胱甘肽茵栀黄、苦黄增加膜的流动性123452019/8/18恢复肝细胞膜的完整结构•ALT•AST血液中ALT/AST降低阻止ALT/AST溢出恢复肝细胞膜屏障作用抵御了肝细胞对有害物质的耐受性提高了营养物质和电解质跨膜交换,增加了酶类活性解毒功能改善代谢功能改善有效恢复肝功能保肝治疗意义在于通过修复生物膜、抗炎和抗纤维化改善肝组织保肝意义：修复细胞膜，恢复肝功能2019/8/18腺苷蛋氨酸5-羟色胺多巴胺合成情绪改善独特作用机制使用后情绪改善SAMe另一临床获益:调节情绪作用2013版指南特别指出：SAMe具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的代谢，增加神经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。且研究发现SAMe可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可抗炎和抗纤维化。2019/8/1872例银屑病男性患者单独接受环孢素（10mg/kg/dх60d）治疗（n=36）环孢素(10mg/kg/dх60d)+SAMe(400mg/day)治疗,（n=36）肝毒性生化指标随机NeriS,etal.Roleofademetionine(S-adenosylmethionine)incyclosporin-inducedcholestasis.ClinDrugInvest2002;22:191-195.SAMe预防药物导致肝功能损害2019/8/18SAMe有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒性72例使用环孢霉素患者，一组单用环孢霉素，一组接受同等剂量环孢霉素治疗同时静脉应用S-腺苷蛋氨酸400mg/天治疗。NeriS,etal.Roleofademetionine(S-adenosylmethionine)incyclosporin-inducedcholestasis.ClinDrugInvest2002;22:191-195.2019/8/1800.511.52基线3个月后TB(mg/dl)总胆红素00.20.40.60.81基线3个月后DB(mg/dl)直接胆红素050100150200250300350基线3个月后U/LAKP01020304050607080基线3个月后U/LALTCsyA组CsyA+SAM组NeriS,etal.Roleofademetionine(S-adenosylmethionine)incyclosporin-inducedcholestasis.ClinDrugInvest2002;22:191-195.SAMe有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒性2019/8/18腺苷蛋氨酸有效预防化疗引起的肝损伤腺苷蛋氨酸显著降低贝伐单抗联合奥沙利铂化疗患者AST和ALT水平浓度(U/L)P=0.02P0.00178例贝伐单抗联合奥沙利铂化疗的结直肠癌患者，接受或不接受SAMe(400mgbidpo)治疗,评估腺苷蛋氨酸对化疗所致肝毒性的预防作用VincenziBetal.SupportCareCancer.2012;20:135–1392019/8/18腺苷蛋氨酸预防给药，保障化疗的正常进行腺苷蛋氨酸预防给药显著降低化疗延迟的发生率患者百分比(%)P=0.042P=0.05178例贝伐单抗联合奥沙利铂化疗的结直肠癌患者，接受或不接受SAMe(400mgbidpo)治疗,评估腺苷蛋氨酸对化疗所致肝毒性的预防作用VincenziBetal.SupportCareCancer.2012;20:135–1392019/8/18腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤的作用药物临床特征SAMe作用雌激素口服避孕药/妊娠期肝内胆汁郁积预防/逆转氯丙嗪精神药物引起的肝损伤预防/逆转对乙酰氨基酚药物性肝损/急性肝功能损伤预防/逆转环孢霉素A环孢霉素A引起的肝毒性预防乙醇酒精性肝病,肝纤维化预防/逆转四氯化碳肝纤维化预防/逆转CarubbiFetal.Hepatology1995;22(p12):400A26众多权威共识一致推荐SAMe治疗药物性肝损伤《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》•血液病患者化疗后发生药物性肝损伤，应用SAMe显著降低ALT、AST、γ-GT、TBiL(证据等级I类)《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》•药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中20%-25%为胆汁淤积型肝损伤，治疗用药应尽量简化，SAMe治疗药物性肝损伤疗效确切《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》•应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤药物(如SAMe)等1.血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志.2012;33(3):252-256.2.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2009;3(4):474-487.3、陆伦根，主编.胆汁淤积性肝3.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案).中华消化杂志.2007;27(11):765-767.2019/8/18剂量和用法：初始治疗：采用喜美欣粉针剂进行初始治疗，最初两周每天肌肉或静脉注射500~1000mg维持治疗：采用喜美欣500mg肠溶片进行维持治疗，每天口服1000~2000mg禁忌症：对本药过敏者妊娠期和哺乳期：本药可用于妊娠期和哺乳期副作用：即使长期大量应用亦未见严重副作用使用方法2019/8/18总结•腺苷蛋氨酸多重机制全面保护肝脏•腺苷蛋氨酸有效预防和改善药物性肝损，保障原发病治疗---为血液科治疗保驾护航29谢谢！