药物性肝损害

药物性肝损害——机制、诊断和防治第二军医大学长征医院上海缪晓辉2007.7一片思诺斯导致ALT升高超过1000U干扰素诱发重度慢性肝炎一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考定义：药物性肝病损害（druginucedliverinjury,DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。1.中、草药没有毒性作用；2.有毒的药物才会损害肝脏；3.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4.药物都是在肝脏里代谢解毒的；5.药物可以损害肝脏，但并不严重；6.药物的毒性作用是可以预测的；7.药物性肝损害一定出现在用药后不久；8.药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。对药物性肝损害认识上存在的误区内容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学物质三、药物性肝损害的发生机制四、药物性肝炎的诊断五、药物性肝炎的预防六、药物性肝炎的处理七、甘草酸制剂的护肝作用一、药物性肝损害的流行病学据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率每年14/100,000位居民发生DILI–其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍但仍然可能低于实际数量Hepatology2002;36:451-455.法国Sgro等19972000调查81301例居民几种药物引起肝病的发生率发生率（1/100,000例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P514药物15%85%药源性肝损国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害50%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％因素影响举例年龄60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素(1)MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素(2)MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003二、肝脏如何处理化学物质肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？I相反应–药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH–代谢产物通常无活性–可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应–进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物–结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶家族——例：CYP1亚家族——例：CYP3A4同功酶——例：CYP2C2CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1相药酶—细胞色素P450(CYP450)CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素1相药酶—细胞色素P450(CYP450)CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响P450活性的因素：食物、营养和环境年龄、性别、内分泌肝病，其他疾病遗传因素CYP450具有遗传多态性1相药酶—细胞色素P450(CYP450)2相药酶的主要作用为结合反应参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相药酶—结合反应酶三、药物性肝损害的发生机制直接毒性作用不再使用了的“毒药”，如：锑剂还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）膜破坏释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点“间接”毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强“间接”毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积免疫“毒性”作用（1）特点：1.不可预测性；2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；3.与用药剂量和疗程无关；4.在实验动物模型上常无法复制；5.具有免疫异常的指征；6.可有肝外组织器官损害的表现。免疫“毒性”作用（2）依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。免疫“毒性”作用（3）典型药物性肝炎—氟烷肝炎：1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后的28天内出现肝损，3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P4502E1、GRP94等5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有这种抗体。四、药物性肝损害的诊断急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于6个月过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）临床表现：肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸，等可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应辅助检查：肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善参考条件“肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等偶尔因再次给药，迅速激发病变复发1687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)引起肝损伤的化学药物雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉2000年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后