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药物性肝病•概念•发病机制•临床表现•诊断•预防•治疗药物性肝病药物性肝病（HepatopathybyDrugs）或者药物性肝损害（Drug-inducedinjury)：是指某些药物经过口服、肌肉注射、皮内或皮下注射、静脉注射、导管介入疗法、外用等途径进入人体，对肝脏产生损害，出现类似急性或慢性肝炎、肝硬变等一系列临床症状或体征，国内资料报告药物性肝病发病率占所有药物反应的10%~15%。引起肝损的药物分类•抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素6.1%心血管药3.0%激素类药2.6%抗病毒药1.5%抗甲状腺及糖尿病药1.3%其他3.3%发病机制1.药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。2.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。病理表现药物性肝病的病理表现为肝细胞坏死、胆汁淤积，细胞内微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化。可预测的肝损伤指药物本身或其代谢产物对肝有损害，作用其特点是：①肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。②可复制动物模型。③发病率高。可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。不可预测的肝损伤•一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，常与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。与免疫机制有关。•其特点：①肝损害与用药量、疗程无关;②不能复制动物模型;③发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。临床表现急性肝炎型临床较为常见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现，严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病肝内胆汁淤积型胆汁淤积为主的药肝，其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶轻度升高、ALP明显升高，结合胆红素明显升高。慢性肝炎型•慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉性肝硬化、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现.•引起的常见药物有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激素制剂等。脂肪肝型•主要表现为肝细胞内充满甘油三脂，或脂肪小滴分散在整个细胞浆中。•以四环素和丙戊酸最常见。其他类型•肝血管病变•1、肝紫斑病•2、肝静脉血栓形成•3、肝小静脉闭塞症(VOD)•肉芽肿性肝炎•药物引起的肝肿瘤诊断•①用药后1--4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。•②可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。•③发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。•④甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。•⑤再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。•⑥具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。•凡具备上述1和4项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。药物性肝病的预防原则1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；2.严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；BIL超过正常值上限3倍；ALP超过正常值上限1.5倍。治疗•立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。•如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。促进体内药物的清除①清除胃肠残留的药物②促进药物在体内的排泄支持疗法解毒疗法：葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽降酶疗法：联苯双酯、甘草甜素、垂盆草利胆疗法：消胆胺、腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸、茵栀黄护膜疗法：硫普罗宁、必需磷脂“特殊”疗法：1.N-乙酰半胱氨酸：治疗扑热息痛引起的肝损害。可增加肝细胞内谷胱甘肽储存。宜早应用。如强力宁。2.辅酶Q10：消灭自由基；非特异性免疫增强剂。3.肌苷：体内转变为ATP，参与能量代谢和蛋白质合成；能增强多种酶活性，促进肝细胞恢复。4.能量合剂：ATP、辅酶A和细胞色素C等加入葡萄糖中组成。5.复方氨基酸制剂6.异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注糖皮质激素1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。2.用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。3.激素试用：FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病预后•如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数于1－3个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达10％左右。•慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疽迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。小结•在药物代谢过程中，药物本身或其代谢产物可直接或通过免疫机制间接引起肝损害。•任何病人在用药过程中或以后出现肝损害，应考虑DILD可能，并及时停用可疑肝损药物。•停药后多数病例能自然恢复。•各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌情选用2-3种即可，但疗效难以肯定。•激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用