药物性肾损害

药物性肾损害中山大学附属第一医院肾内科杨琼琼我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良反应（卫生部药品不良反应监测中心）。1988年~1999年：肾实质性ARF194例中药物相关者占29.9%；1990年1月~2001年12月：104例中37.5%与药物因素相关（北京大学第一医院资料）。药物性肾损害认识不足,尤其是对中药各种抗生素的广泛应用或非合理滥用药物肾脏解剖生理特点•肾脏血流丰富•肾脏耗氧量大•肾髓质中逆流浓缩系统的作用•肾小管细胞对多种药物分泌和重吸收作用•肾衰竭时药物半寿期延长•低蛋白血症血循环中游离型药物浓度增加•肾血流量不足的影响•肾储备力不足,如在小儿或老人发病机制肾损害直接肾毒性免疫炎症反应梗阻性病变代谢紊乱血流动力学影响药物类型代表药物临床表现病理表现急性肾小管损伤/坏死氨基糖甙类抗生素、头孢霉素（一代头孢为主）、万古霉素、二性霉素B、造影剂、顺铂、磺胺类等ARF，多为非少尿型肾小管肿胀、空泡变性、肾小管上皮细胞脱落、严重者可致肾小管上皮细胞坏死急性间质性肾炎半合成青霉素、头孢霉素、非甾体类抗炎药、环孢素、利福平、万古霉素、磺胺类等。用药后两周发生用药后2-60日内发生临床表现为急性过敏性间质性肾炎综合征肾间质高度水肿,多数嗜酸性细胞、淋巴-单核细胞浸润,也可有浆细胞和嗜碱性细胞浸润。病程后期肾间质出现纤维化。肾小球和血管无异常病理学改变。IF为阴性，有时可见IgG、C3沿肾小管基底膜呈线样沉积。慢性间质性肾炎非甾体类抗炎药、顺铂、锂、汞、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、硝基化合物及中药木通、马兜铃、防已、厚朴等。镇痛剂为最常见。缺乏特异性，可表现为慢性肾功能衰竭或肾乳头坏死。多灶性或弥漫性肾间质纤维化为本病特征，病变区域肾小管及肾小球常呈继发性损害：肾小管萎缩，基底膜增厚，肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润，肾小球缺血性皱缩及硬化，严重者可致局灶或完全肾小球硬化。免疫荧光检查一般阴性，电镜检查也无特殊发现。类型代表药物临床表现病理表现肾小球疾病①非甾体类抗炎药等急性肾炎综合征或肾病综合征，蛋白尿、血尿、血压升高及水肿，少数病例呈肾病综合征表现。微小病变肾病②金、汞制剂和青霉胺等膜性肾病③海洛因、帕米膦酸钠等局灶节段肾小球硬化④青霉胺、利福平等急进性肾小肾炎新月体肾炎梗阻性ARF阿昔洛韦、磺胺类、甲氨喋呤、二甲麦角新硷等ARF：突然无尿及迅速血尿素氮升高药物结晶阻塞肾小管或集合管引起肾内梗阻，可在肾小管内见到药物结晶肾小管功能损害四环素、环孢素、他克莫司、利尿剂、链脲霉素等电解质和酸碱平衡失调，如低钾血症、高钾血症、低钠血症、低镁血症、肾小管性酸中毒等血容量严重不足或肾血管收缩非甾体类抗炎药、利尿剂、环孢素、造影剂等，肾前性ARF类型代表药物临床表现病理表现肾血管病变环孢素A血压增高和肾功能损伤肾小动脉和毛细血管玻璃样变性氟脲嘧啶、丝裂霉素微血管病变和溶血性贫血，酷似溶血性尿毒症综合征。丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、别嘌呤醇、二甲胺四环素、青霉胺、苯妥英、异维甲酸和甲氨喋呤等。系统性血管炎，致坏死性肾小球肾炎和ARFACEI有效肾小球滤过压下降，肾局部缺血、急性小管坏死，肾前性ARF。合用利尿药物或过度限制钠盐伴低钠血症、血容量不足者易发*多种类型肾损害交叉、混合存在常见有肾损害倾向的药物分类抗生素类:氨基糖甙类、头孢菌素类、青霉素类等。非甾体类消炎药:水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑酮类如保泰松，有机酸类如吲哚美辛、布洛芬等。生物制品:a一干扰素、疫苗、血清、免疫球蛋白等。抗肿瘤药:顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。重金属:汞、铅、锂、金、砷等。利尿剂:氨苯蝶啶、呋噻米、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等。抗惊厥药:苯妥英钠、卡马西平等。止痛剂:吗啡、哌替啶等。免疫抑制剂:环孢素、他可莫司等。抗甲状腺功能亢进药物:丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。中草药及中药制剂:含马兜铃酸类中药如关木通、广防己、青木香、马钱子、雷公藤、龙胆泻肝丸、朱砂莲等。药物性肾损害的诊断用药史:种类、剂量、疗程全身表现:如急性过敏性间质性肾炎等。但一般药物性肾损害，特别是慢性DIN，比较隐袭、不典型、易忽视。肾脏表现:少尿和无尿,蛋白尿和管型尿,镜下或肉眼血尿，结晶尿,原因不明的水肿,原因不明的高血压等。实验室检查:1.尿酶增高、肾小管性蛋白尿是DIN早期敏感指标。2.近端小管功能障碍：糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等3.远端小管功能障碍：尿渗透压降低、多尿及低比重尿、碱性尿肾活检如临床表现不典型,无法确诊时，可考虑作肾活检。治疗原则停用或减量肾毒性药物。多饮水，保持尿量，调节尿pH值，增加药物的排泄。针对ROS系统：抗氧自由基药物如谷胱甘肽，有一定疗效。必要时以透析疗法挽救病人生命。应用激素或免疫抑制剂：对免疫炎性肾损害有较好的疗效，对马兜铃酸肾病，可阻止肾损害进展。对于丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑引起血管炎，病理表现为新月体肾炎，甲泼尼龙冲击联合细胞毒药物，有较好疗效。ACEI及血管紧张素受体抑制剂：抗炎及抗纤维化作用预防原则严格掌握药物使用的适应症，防止滥用或用药种类过多。对有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿、营养状况差、肾功能不全者应尽量避免使用本类药物，必须要用的应根据具体情况，减量或延长给药问隔时问，要做好监测工作，加强对肾损害预防，防止不可逆损害。加强对治疗窗小、肾毒性大的药物浓度监测。定期测量肾毒性大的药物浓度，调整用药，保证适中有效药物质量浓度。加强药物不良反应观察，加强药物知识的宣传。提高广大患者的用药意识，亦警惕中草药肾损害。用药时注意事项：剂量、过敏、身体状态及肾功能情况。注意尿常规、尿蛋白、尿酶、肾功能的监测。急性过敏性间质性肾炎ThemostcommoncurrentdrugcausesofAINinclude:NSAIDs:includingselectiveCOX-2inhibitorsPenicillinsandcephalosporins:Methicillin(upto17%treatedformorethan10days).RifampinSulfonamides:trimethoprim-sulfamethoxazolefurosemide,bumetanide,thiazide-typediuretics:muchlessoftenCiprofloxacin:alesserdegreeCimetidine(onlyrarecaseshavebeendescribedwithotherH-2blockerssuchasranitidine)AllopurinolProtonpumpinhibitors:omeprazoleandlansoprazoleIndinavir5-aminosalicylates，5-氨基水杨酸(eg,mesalamine)与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。用药后两周发生，也有报道在用药后2-60日内。全身过敏反应：药物热，药疹，全身淋巴结肿大及关节酸痛，血嗜酸性粒细胞升高，血lgE升高。无菌性白细胞尿或白细胞管型，嗜酸细胞尿肾小管功能损害：Fanconi综合症、肾小管酸中毒、Normaloronlymildlyincreasedproteinexcretion(=1g/day)inmostpatients重症可致急性肾衰。临床和病理特点病理：•肾间质水肿,多数嗜酸性细胞、淋巴-单核细胞浸润,也可有浆细胞和嗜碱性细胞浸润。•病程后期肾间质出现纤维化。•肾小球和血管无异常病理学改变。•免疫荧光检查为阴性，但有时可见IgG及C3沿肾小管基底膜呈线样沉积。drug-inducedAINHE400drug-inducedAINPAS250drug-inducedATNHE250NSAID-inducedAINHE250治疗及时停药应用泼尼松及免疫抑制剂：实验和临床资料显示steroidandcytotoxictherapy可能有效。无对照试验。Prednisone：1mg/kgperdayor2mg/kgeveryotherday.inpatientswithsevererenalfailure：Pulseintravenousmethylprednisolone(1g/dayforthreedays).Cyclophosphamideorotherimmunosuppressiveagent(eg,MMF):1.NoimprovementintheSCrafter2-3wksofsteroidtherapy2.CTX:2mg/kgperday3.diagnosisshouldbeconfirmedbyrenalbiopsy.4.littledocumentedevidencetosupporttheefficacyofimmunosuppressiveagentsotherthancorticosteroidsandtheiruseisrarelyrequired.Duration:generally2-3mons,withgradualtaperingbeingbegunaftertheplasmacreatinineconcentrationhasreturnedtoornearthepreviousbaseline.Advancedchronicdisease(Markedinterstitialfibrosis,tubularatrophy,andlittleacuteinflammation):Immunosuppressivetherapyisnotlikelytobeeffectiveandprobablyshouldbewithheld.Plasmapheresis:prednisoneandcyclophosphamide治疗的补充指征：intherarepatientwiththeinterstitialnephritisseemstobeinducedbydepositionofcirculatingantibodiesagainstthetubularbasementmembranesIF：IgG线样沿肾小管基底膜沉积Noproofthatthismodalityiseffectiveinthissetting.大多患者在停用可疑药物，或使用prednisone治疗后可恢复。大多在开始的6~8周内有所恢复。可能是不完全恢复，即血肌酐持续在基础值之上。复习发表的文献，在随访结束时血肌酐小于1.2和1.7mg/dL(110和150µmol/L)仅49%和68%。（itisnotclearwhatthebaselinevalueswere）(Rossert,J.Drug-inducedacuteinterstitialnephritis.KidneyInt2001;60:804.)预后抗菌药物引起的肾损害氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类磺胺类药物利福平二性霉素B特点约90%以上以原形经肾小球滤过排出，正常其半衰期为2-3h，当肾功能减退时显著延长。血液透析可清除大部分药物及代谢产物，但腹膜透析对其清除作用较弱。(耳毒性!)与剂量和疗程相关毒性的大小顺序：庆大霉素妥部霉素阿米卡星奈替米星临床特点：用药后5～7日起病，7～10日肾毒性最强；非少尿型ARF；肾功能恢复慢（2-5周）；近端小管功能损伤（酶尿、蛋白尿和糖尿）；低镁、钙、钾血症病理：ATN05101520253035404550≤56,78,910,1112,13≥14#ofdaysoftreatment%toxicFig:Relationshipbetweendurationofdaysofaminoglycosideadministrationandpercentageofpatientsdevelopingnephrot