药物所致的肺疾病

药物所致的肺疾病四川大学华西医院呼吸科易群一、简介•早于1880年WillianOsler就发现过量吗啡可导致急性肺水肿。•药物对肺的损害有的是暂时的、可逆的，少数发展为不可逆的肺组织损害，严重者甚至死亡。•这类由药物引起的肺病称为药物所致的肺疾病（druginducedlungdiseases）。一、简介•其发病机理较为复杂，主要与药物的毒性反应、副作用、机体的过敏性反应或遗传因素有关。•病理变化与临床表现各异•与使用的药物剂量、细胞毒药物的联合应用、加用放疗或氧疗以及与患者的肝肾功能状态有关，并且极易由原发疾病所掩盖或与之相混淆。一、简介一种肺损害可由多种药物所引起，而一种药物也可引起不同的肺损害，所涉及药物甚多，所致肺损害有以下表中几种主要类型(表1)。表1药物所致的肺疾病主要类型1、支气管哮喘2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化3、急性肺水肿4、肺泡低通气及呼吸衰竭5、肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多6、脂质肺炎和肺肉芽肿样反应7、红斑狼疮样改变8、肺血管炎9、肺门及纵隔淋巴结肿大和脂肪增多症10、其他二、主要类型1、支气管哮喘•药物所致支气管哮喘的发病机制尚未完全阐明，主要与过敏反应、直接刺激和药理作用三方面有关。•过敏反应个案报告较多，大多属于Ⅰ型过敏反应，少数属于Ⅲ型反应，青霉素、磺胺类、血清制品和菌苗等能引起此种反应。•直接刺激支气管者常见于呼吸道局部用药，如雾化吸入或气管内滴入。•较为重要的是药物的药理作用导致的哮喘。二、主要类型1、支气管哮喘•β受体阻滞剂：在原有支气管哮喘或气道高反应者，或有家族过敏史者易于诱发哮喘。•选用对心脏β1受体有较高选择性的美托洛尔、阿替洛尔等可减少其支气管收缩作用，但对高敏患者仍有诱发哮喘发作的可能。二、主要类型1、支气管哮喘•血管紧张素转化酶抑制剂：引起支气管反应性增高其机制尚不清楚，可能与血管紧张素、慢反应物质和P物质等的代谢，缓激肽的聚集有关。如易感者使用卡托普利、依那普利和培朵普利等易于发生，有时停药后8—12周症状仍持续存在。主要表现为刺激性咳嗽。二、主要类型1、支气管哮喘•乙酰水杨酸和吲哚美辛：可能与花生四烯酸的代谢产物有关。多认为环氧酶抑制剂，脂氧酶代谢途径产物增多引起支气管收缩。患者服用乙酰水杨酸或吲哚美辛等药物后数分钟至数小时发生支气管收缩反应，伴有血管运动性鼻炎，面色潮红，少数有荨麻疹和血管神经性水肿。患者常有鼻炎、鼻息肉史。二、主要类型1、支气管哮喘•胆碱酯酶抑制剂和拟交感神经药物：可提高乙酰胆碱浓度而增高气道反应性，支气管激发试验所用乙酰甲胆碱等对易感者可能诱发哮喘。•平喘和祛痰药：有时可激发哮喘发作，如异丙肾上腺素、色甘酸钠以及乙酰半胱氨酸等主要在吸入治疗时更易诱发哮喘发作，其机制不明。应特别注意区分是原发性哮喘发作加重还是由药物所诱发，并即时更换其他种类支气管解痉剂。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化最常见为细胞毒性药物：①烷化剂如白消胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等。②抗代谢药物氨甲喋呤、硫唑嘌呤、阿糖包苷和硫嘌呤等。③细胞毒性抗生素如博来霉素、丝裂霉素等。④亚硝脲素卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀等。⑤其它如长春碱、鬼臼噻吩甙等。⑥另外还有抗心律失常药物胺碘酮、普鲁卡因胺，降压药物肼苯达嗪、六甲溴胺等，抗癫痫药苯妥因钠，抗生素如呋喃妥因、四环素、氨苄青霉素、异烟肼等，其他如二甲麦角新碱、青霉胺等。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化•其发生机制可能为长期较大剂量药物到达肺部时直接毒性损害，少部分可为过敏反应。•由过敏反应引起者预后较好。由细胞毒性反应引起者预后较差。•细胞毒性药物发生肺损害与剂量有关，并与高龄、肺部基础疾病、合并放疗和氧疗以及与肝肾功能状态有关。•本病的诊断缺乏特异性，必须熟悉哪些药物和在何种情况下容易导致本病的发生。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化•博来霉素：对肺脏内皮细胞和上皮细胞有直接的细胞毒性，引起Ⅱ型上皮细胞增生及含有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的肺泡炎，继而导致纤维化。累积剂量小于300mg者患病率为3%，大于500mg者可升至21%。•博来霉素引起的肺病变可为急性型或慢性型。•急性多在用药数日至数周出现轻微症状，表现为肺泡炎或灶型纤维化。激素治疗有效，及时停药后预后良好。•慢性型多在用药后3—6月后发病，一般有广泛肺纤维化，即使停药和应用激素治疗，肺功能继续恶化，预后不良。因此在用药过程中定期监测肺功能，血气分析及X胸片可能有利于早期发现肺毒性反应的发生。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化•白消胺：白消胺最严重的不良反应是肺纤维化，常在用药后9个月至8年出现，平均4年。这种肺内纤维组织增生一般为不可逆性，即使停药或用激素治疗，功能继续降低，一旦发生感染则可引发呼吸衰竭而死亡。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化•氨甲喋呤（MTX）和环磷酰胺：MTX引起的常是单核细胞肺泡炎和肺透明膜形成，少数有肉芽肿形成，50%患者周围血嗜酸性粒细胞增多。该病变多为良性过程，症状较轻，停药数日可消散。日本对MTX上市后的调查表明，MTX引起的肺炎有75%在服药半年以内发生，且呈剂量非依赖性。危险因素有男性、吸烟史、既往肺部疾病等。发生率约1%。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化主要症状为干咳、劳力性呼吸困难和发热。听诊可闻及双肺小水泡性罗音,呼吸音弱;轻症者无异常。胸部影像学典型改变是伴浸润阴影的毛玻璃阴影。轻症者仅凭胸部正位片很难发现异常，有必要拍侧位片。如可能应行CT检查。严重者有低氧血症。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化表2MTX肺炎诊断标准的比较二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化•环磷酰胺多在用药3周至3年后发生肺损害，也主要为单核细胞肺泡炎，多数患者在停药和使用激素治疗后恢复。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化•来氟米特（爱若华）：在欧美国家，来氟米特引起间质性肺炎的发生率仅为0.02%，而截止到2005年3月，日本的发生率为1.23%（63/5103），发生率与MTX接近，病死率为40%，预后不良，此点与MTX明显不同。典型表现为服药后2个月出现发热、咳嗽、呼吸困难，胸片见双肺弥漫性毛玻璃影。•作为来氟米特活性代谢产物的A771726与血浆蛋白结合率高达99.38%，血浆半衰期长达14天，要达到没有药效的0.02mg/l以下的目标浓度最长需要2年。•当怀疑来氟米特肺炎时仅仅停药是远远不够的，必须立即应用考来烯胺(即消胆胺27~54g/日，可与A771726结合)。有报道在应用考来烯胺的同时可进行血浆置换疗法,但疗效还不确切。重症患者应在诊断后立即进行糖皮质激素冲击治疗,反应不良者预后差。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化•胺碘酮：其肺毒性发生机制可能是由于直接和间接损伤机制共同作用所致。临床表现呈多样性过程多为亚急性、限制性肺功能障碍。•二甲麦角碱：可能与药物的血管收缩作用有关。常在用药后1年发生，停药后可逐渐减退。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化•呋喃妥因：可引起多种肺部病变，可有肺浸润、肺纤维化以及急性胸膜炎。急性型常在服药2小时至10日发病，33%以上病例有嗜酸性粒细胞增多，激素治疗有效。慢性型常发生在治疗6个月至6年后，发病隐袭，常有肺间质纤维化并伴有胸膜增厚，激素治疗有效，病变可有一定逆转。二、主要类型2、弥漫性肺间质肺炎和肺纤维化•吉非替尼（易瑞沙）：目前对吉非替尼引起间质性肺炎的机制仍不清楚。吉非替尼对表皮生长因子受体（EGFR）的抑制作用可能妨碍了肺部损伤的修复，从而更加重了肺部损伤。美国FDA观察了23000例使用吉非替尼的患者，发现在日本间质性肺炎的发生率为2%，在美国为0.3%，大约有三分之一的患者死于间质性肺炎。日本国内有研究认为其间质性肺炎的发生率为5.8%。二、主要类型3、急性肺水肿•多种药物可引起急性肺水肿，如海洛因、美沙酮、丙氧酚、氢氯噻嗪、肾上腺素、保泰松、呋喃妥因、水杨酸盐、柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺等。•发病机制主要与药物对肺血管的毒性反应、过敏反应、药物对心脏的毒性作用以及促发的神经源性肺水肿有关。二、主要类型3、急性肺水肿•海洛因及其他麻醉药：海洛因过量静脉注射后约30%--40%的病人发生急性肺水肿。临床表现有急性肺水肿的一般表现，同时伴有瞳孔缩小，呼吸抑制或呼吸窘迫。美沙酮所致的急性肺水肿临床表现与上述类似。二、主要类型3、急性肺水肿•柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺：因心脏毒性所致急性左心衰而产生急性肺水肿。与药物剂量有关，柔红霉素积累剂量超过20mg/kg，阿霉素累积剂量超过550mg/m2，环磷酰胺累积剂量超过145mg/kg以上时可发生急性肺水肿，临床上可见典型充血性心衰的表现。二、主要类型4、肺泡低通气和呼吸衰竭对已有严重的肺部基础疾病的病人，呼吸驱动较迟缓，使用一些影响呼吸中枢、神经传导、呼吸肌的药物，可导致肺泡通气进一步降低甚至诱发呼吸衰竭。①影响中枢呼吸驱动力的麻醉剂、镇静剂和催眠剂；②影像运动神经的三环类抗精神病药、苯妥因钠、磺胺类药、异烟肼、胺碘酮、长春碱、西咪替丁等；③影响神经肌肉传导的药物，如氨基糖苷类抗生素、四环素、普鲁卡因胺、硫酸镁、β受体阻滞剂、钙拮抗剂等；④影响肌肉病理的，如麻醉剂、镇静剂、抗精神病药、左旋多巴、单胺氧化酶抑制剂、琥珀胆碱等。二、主要类型5、肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多•许多药物可引起嗜酸性粒细胞增多及肺浸润，如乙酰水杨酸、对氨基水杨酸、呋喃妥因、青霉素、异烟肼、呋喃唑酮、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、丙咪嗪等。•发病急骤或隐袭，有咳嗽、呼吸困难，周围血嗜酸性粒细胞增多可达4%-80%，胸部X线片表现为片状肺浸润，常呈移行性。•停药后迅速回复，激素能促进吸收。二、主要类型6、脂质肺炎和肺肉芽肿样反应•油剂药物进入肺内可作为异物刺激，也可作为有机抗原引起肺组织反应。•滴鼻油剂可吸入肺部引起间质肺炎。碘油支气管造影有时可发生肉芽肿样肺炎。•吸入的脂质被巨噬细胞吞噬，痰中如查见此种细胞有助于诊断。二、主要类型7、红斑狼疮样改变•很多药物如青霉素、链霉素、磺胺类、四环素、噻嗪类、洋地黄、肼苯达嗪、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥因钠、异烟肼等可引起系统性红斑狼疮。•约40%-80%的病例有肺部表现。•多数停药后2个月症状消失，对肾上腺皮质激素治疗反应良好。二、主要类型8、肺血管炎•引起血管炎的药物同样可以引起肺血管炎。•如青霉素、氟喹诺酮类、磺胺、肼苯达嗪、保泰松、吲哚美辛、螺内酯等。•临床及放射线所见与过敏性血管炎或Wegner’s肉芽肿相似。•停药后对肾上腺皮质激素有一定疗效。二、主要类型9、肺门及纵隔淋巴结肿大和脂肪增多症•抗癫痫药如苯妥因钠可引起全身淋巴结肿大，其中包括肺门及纵隔淋巴结肿大，常在服药1-4个月后发病，停药后1-2周可消退。•脂肪增多症常继发于长期应用激素，上纵隔增宽，颇似脂肪瘤。二、主要类型10、其它•呋喃妥因，二甲麦角碱、氨甲喋呤、肼苯达嗪、普萘洛尔、普鲁卡因胺等可能引起非特异性胸腔积液。•垂体吸入可引起过敏性肺泡炎。•较长时间使用抗生素、激素及化疗药，常可引发肺部机会性感染。三、诊断•药物所致的肺疾病并非少见，其发生率约为1-1.8%，但其肺部改变和临床表现并无特异性，又缺少特异性检查手段，使判断和确诊都比较困难。•下图引自日本呼吸学会“药物性肺损害的评价和治疗指南”中的诊断程序，怀疑药物性肺损害时可以参考此图。三、诊断图1药物性肺损害的诊断程序三、诊断•临床注意到以下几点有助于诊断：①详细的用药史，以及基础疾病的病史，过敏史和家族过敏史；②了解并熟悉容易引起肺部损害的药物的药理作用和毒副反应；③在用药过程中密切观察病情变化，注意有无药物所致肺疾病各种类型的临床表现出现；④定期X线胸片和肺功能检查，必要时进行免疫学和肺组织学检查；⑤排除其他肺部疾病；⑥可疑病例即时停药症状消失，再用药症状重新出现有助于诊断。四、治疗•立即停药•部分病人对肾上腺皮质激素治疗有效，重症患者和急性型可用大剂量冲击疗法。•采用各种疾病相应的治疗措施，尽量简化用药，避免应用不