药物毒理学第二讲

LOGO药物毒理学杨芳LOGO第二讲药物/毒物代谢动力学第一节吸收、分布、生物转化与排泄第二节毒代动力学一毒代动力学研究目的二毒代动力学研究内容和相关参数三毒代动力学研究实验设计四毒代动力学研究的特殊问题LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄被动转运(passivetransport)特点：顺膜两侧浓度差转运高低不消耗能量不需载体，无饱和性各药间无竞争性抑制现象绝大多数毒物按此方式通过生物膜LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄主动转运(activetransport)特点：逆浓度差转运消耗能量需载体，有饱和性有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散(faciliteddiffusion)特点：不需要能量，有饱和性LOGO主要影响毒物通过细胞膜的因素药物的脂溶性膜面积与厚度毒物的浓度差局部血流量第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性质2.胃肠道存留食物的多少3.毒物在胃肠道各部位的停留时间4.胃肠道的吸收面积和吸收能力5.胃肠道局部的pH6.胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛（约有60种细菌有转化作用）一、吸收（absorption）LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄（二）经肺吸收气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药(吸入麻醉)、喷雾给药(喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000kmLOGO胃肠道血液鼻咽支气管肺泡毒物第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄LOGO（三）经皮肤吸收毒物通过皮肤吸收的途径1.单纯扩散（大部分亲脂性毒物）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素1.毒物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄LOGO二、分布distribution第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。（一）分布容积distributionvolume体内毒物总量和血浆药物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution))/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量C：平衡时血药浓度LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄1.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）•可逆•影响转运、无药理活性•不同药物与血浆蛋白结合率不同•药物之间有竞争性（二）药物（毒物）在组织中的储存LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄2.药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子金属硫蛋白(metallothionein,MT)是一类具有低分子量、高巯基含量,能大量结合重金属离子的活性蛋白质。LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄3.药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物药物：四环素、氟喹诺酮类LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄（三）体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障BloodBrainBarriers胎盘屏障PlacentalbarriersLOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径三、生物转化Biotransformation1.药物代谢的部位肝脏：肝外部位：肠、肾、脑等LOGO2.药物在体内转化的两个步骤：I相反应II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：1.灭活、毒性降低极性增加2.仍具有活性3.无活性的出现活性4.产生毒性代谢物第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄LOGO专一性酶如ChE,MAO等非专一性酶（细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响3.生物转化酶的特点及种类：第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄四、排泄excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁LOGO化学物质血液吸收非毒性代谢物排泄生物转化解毒活化毒性代谢物解毒活化药理效应病理效应修复DNA损伤修复复制DNA改变图2-4药物的体内过程与毒性效应第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄LOGO第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄药物进入体内是否产生毒性作用，与下列因素有关：药物固有的作用特征；药物到达靶器官的量和滞留时间；机体对药物的处置能力；机体靶器官对药物的易感性。LOGO第二节毒代动力学在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。LOGO一、毒代动力学研究目的1、阐明引起试验动物毒性的量效关系和时效关系；2、预测药物毒性作用的靶器官，为预测临床用药安全性提供实验依据；3、明确重复用药对动力学特征的影响；4、明确药物本身还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；5、明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。第二节毒代动力学LOGO二、毒代动力学研究内容和相关参数动力学模型经典动力学模型Classicaltoxicokinetics生理动力学模型Physiologicaltoxicokinetics第二节毒代动力学LOGO（1）一室开放模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除1、经典动力学模型（Classicaltoxicokinetics）第二节毒代动力学LOGO一级消除动力学特点：•消除速率与血药浓度有关，属恒比消除•有固定半衰期•如浓度用对数表示则时量曲线为直线第二节毒代动力学LOGO血浆清除率（plasmaclearance,CL）是肝肾等的药物清除率总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用L.h-1表示。第二节毒代动力学LOGO2、生理毒代动力学生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理特征进行论述。第二节毒代动力学LOGO生理毒代动力学的优点：1.这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不同物种的毒代动力学。4.能使复杂的治疗方案容易调节。第二节毒代动力学LOGO生理毒代动力学的缺点：1.需要较多的信息2.许多数学方程较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。第二节毒代动力学LOGO三、毒代动力学研究实验设计1、药物毒性效应的量化全身中毒的定量可为评估受试种属负荷剂量提供依据，并有助于明确种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。中毒程度可用原形药物或其特定代谢产物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。LOGO2、采样时间点的调整在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。三、毒代动力学研究实验设计LOGO3、确定合适的中毒量水平毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。(1)低剂量:即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。(2)中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。(3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。三、毒代动力学研究实验设计LOGO4、中毒程度的评估在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的毒代动力学数据，为风险评估提供依据。毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该采用雌雄两种动物。三、毒代动力学研究实验设计LOGO三、毒代动力学研究实验设计5、毒性作用复杂因素探索应考虑药物与蛋白结合、组织摄取、受体性质和代谢途径上的种属差异。例如，对于蛋白结合率高的药物，用游离(未结合)型药物浓度来表示中毒量更为合适。此外，代谢产物的药理活性和毒理作用以及生物药品的抗原性。血浆浓度相对较低时，特定的组织或器官中也可有药物和(或)其代谢产物的存在。这些均为药物毒性作用的复杂因素。LOGO四、毒代动力学研究的特殊问题1、单剂量毒性研究通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样木基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平。LOGO2、重复剂量毒性研究方案设计和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。毒代动力学可纳入毒性研究设计中，包括最初重复剂量研究过程中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测。后期研究采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的变化。早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。四、毒代动力学研究的特殊问题LOGO3、遗传毒性研究当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。4、致癌研究为获得有助于主体研究设计的毒代动力学资料，应特别对早期毒性研究未包括的种属和品系，以及首次使用的给药途径和方法进行整体观察。毒代动力学数据有助于临床给药资料缺乏时选择剂量水平，并有助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂性。四、毒代动力学研究的特殊问题LOGO5、生殖毒性研究生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。四、毒代动力学研究的特殊问题LOGO毒代