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药物流行病学数据库与记录联动系统的现状复旦大学药学院药理教研室王永铭上海市药品不良反应监测中心杜文民•1998年底，美国150家医院提供的39项研究报告得出的结论是：即使按照医嘱正常用法、用量来用药，全美国每年仍然会有200多万病人由于发生不良反应而导致病情恶化，其中10.6万人因此死亡。•美国耶鲁大学医学院自1994至1999年对覆盖于11个州的药品不良反应监测网中的几千例病例进行队列研究发现，暴露于PPA（盐酸苯丙醇胺）的患者罹患脑中风的风险率较不使用的高16倍药物上市后监测(PMS)的必要性动物实验的局限性临床试验的局限性上市前临床试验的缺陷主要表现•试验对象少，时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应；•大多数临床试验有选择性，病人病情不很复杂；•试验限制在特定人群。新药临床试验有局限性•FIVETOO:•设计－toosimple•范围－toonarrow•人数－toosmall•受试者-toomiddle•时间－tooshort露出的冰山•大部分药理作用•A型不良反应,部分B型ADR•个体药代动力学指标•单纯适应症的药效水下的冰山•人群使用•人群疗效•生命质量•合并症,并发症•药物经济学•新适应症•新ADR,尤其C型•合并用药•长期使用的效果及ADR.药物流行病学的回顾与展望•人类应用药物已有几千年的历史，但是真正自觉地把安全性放在重要的位置，不过是近几十年的事。这是本世纪以来历次药害事件中，成千上万致残、致死换来的惨痛教训。80年代以来，由药物上市后的安全性监测研究发展形成一门新学科----药物流行病学（Pharmacoepidemiology）,是临床药理学和流行病学相互渗透形成的。•1995年4月，我国首届全国药物流行病学学术会议建议将药物流行病学定义为：药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物利用及其效应的应用科学。什么是药物流行病学?什么是药物流行病学?•药物流行病学是在药物上市后监测过程中，逐渐发展起来的新学科。药物流行病学(pharmacoepidemiology)，是以广大人群为对象研究药物效应、分布及其决定因素以促进合理用药的学科，是临床药理学、临床流行病学与药事管理学交缘而产生的一门新兴学科，工作重点是使药物不良反应在监测的深度和广度上得到发展和提高。•研究对象是广大人群；研究的目标是给社会大众、药政部门、医疗单位及预防保健机构选择最佳用药方案提供科学依据，提出有助于医疗、预防保健、药事管理和医疗保险行政决策的意见和建议，最终实现人群的合理用药。•世界各主要发达国家采用药物流行病学的原理和方法研究ADR监测，我国药物流行病学研究起步较晚，而药物流行病学在ADR监测工作中必将发挥巨大的作用。药物流行病学与临床药理学的关系•药理学研究的主要是药物的效应，•临床药理学研究的主要是药物对人体的效应，临床药理学主要内容的药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）监测实质上就是药物流行病学的初始阶段，执行着药物流行病学的基本职能，因此，药物流行病学属于临床药理学范畴。•临床药理学以人体尤其是患者为对象，研究药物与人体的相互作用，以指导药物研究、开发、使用与评价。药物不良反应监测是临床药理学的主要职能之一。•新药临床研究病例少，样本数有限，研究条件有严格限制，其药物使用情况与效应可能会同上市后广泛人群的用药有显著区别，故上市后药品应当进行药物流行病学研究，力争及时获得正确评价，指导人群合理用药，并为药品生产提供依据。研究方法•临床药理学的一个中心原则是治疗个体化，即在用药时为每个病人“量体裁衣”。临床药理学通过对药代动力学（Pharmacokinetics）和药效学（Pharmacodgnamics）二个领域的研究，来实现用药个体化的目的。•药物流行病学的研究方法虽然也在药物临床试验中应用，但其主要用途还是在药物上市后，是对药物上市后的监测，亦即药物上市后进行的对效应和应用的研究给予指导的科学，药物流行病学侧重的是药物在人群中应用的效应。•药物流行病学与临床药理学即有分工又有密切协同，是互相补充、互相支持的学科。药物流行病学所发现的问题（如药源性疾病），又可通过临床药理学工作分析发病机制，寻找防治方法，在较小的临床样本中进行深入的研究。药物流行病学的研究目标包括了临床药理学的内容，而方法却是流行病学的。药物流行病学的基本理论和方法药物流行病学的研究目的、任务和作用•药物流行病学的研究目的是描述、解释、验证和控制一定时间、空间与人群中，某一种药物的使用情况与效应分布。•（1）药物流行病学的方法学研究，使能快速并准确地发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；•（2）在众多药品中为人群挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药；•（3）使药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机应用与用药人群数据库的建立；•（4）研制实用的药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理流程图；•（5）研究处方者用药的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；•（6）通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药（抗癌、抗感染、解热止痛药）进行重点研究，推动合理用药；•（7）对抗菌药合理应用与控制病原耐药性的研究与成果，以社会、人群为基础进行系统、深入、有效的推动与实践。•药物流行病学的作用是通过研究药物在人群中产生的效应为临床医疗与药事管理提供合理用药的依据。在现代社会，医药工业都面向广大人群，满足一个地区、国家以至国际的需要。药品的安全性、有效性与价格适宜性是合理用药的主要内涵，也是药品能否长久地在市场顺利流通的关键，只有药物流行病学研究才能回答药物对特定人群（某种疾病患者的群体）或普通人群（如普遍使用的疫苗）的效应与价值。这是药物流行病学区别于其他专业的独特作用。药物流行病学可以解决哪些问题•医疗使用的评估-药物治疗的效果-药物的不良副作用-不适当的处方-病人的服药配合度-病人本身不适当的用药行为-药物治疗的成本效益评估药物流行病学可以解决哪些问题•非医疗方面使用-娱乐性用药所造成的健康问题(比如说：快乐丸、FM2、NO等)-急性药物中毒(比如说过量用药)-生理、心理依赖性-毒品的使用药物流行病学可以运用的范围•追踪在上市前已知的不良反应发生情形•在某些特定族群使用的情形，但是上市前并没有研究，比如说老人、幼童、妇女等。•在其它疾病以及与药物的交互作用•与其它相类似药品的比较药物流行病学可以运用的范围•研究上市前没有发现的不良反应-延迟产生-不寻常的现象•研究上市前没有发现的药品疗效•再确认药品的安全以及有效性•满足道德与法律的规范•药物流行病学涉及到大量数据信息的收集、存储、加工、分析、统计等操作。不但研究结果直接产生自这些数据信息，而且结果的可靠性也取决于这些数据的质量以及处理技术和方法的科学性。•计算机在信息存储容量、信息处理速度、信息管理能力、信息传递效率等各个方面都显示了极大的优越性，因而，药物流行病学采用计算机是其研究方法和技术发展的必然趋势计算机在药物流行病学中的应用计算机在药物流行病学中的应用•（1）保存原始资料。•（2）加工整理数据。•（3）精确统计分析。•（4）提供智能化服务。数据库的应用•性能较好的药物流行病学数据库必须满足下列条件:•（1）有友好的用户界面。•（2）有灵活多样的查询途径。•（3）有功能齐全的统计处理手段。•（4）有完善的安全和保密措施药物流行病学研究可利用的数据库•根据药物流行病学研究的设计目的，一般可分为多功能数据库和专用数据库两类•第一类数据库最典型的当属美国医疗补助计划（Medicaid）的数据库•第二类主要有世界卫生组织（WHO）的药物不良反应数据库、美国FDA的药物和生物制品不良反应情报系统等。•多功能数据库和专用数据库可以互为补充•根据数据类型的不同，又可将数据库分成事实数据型和文献资料型两大类。•医疗保险机构和医疗单位所建立的数据库多为事实数据型，如上海华东医院吉新颜设计的“药物不良反应医院集中监测微机处理系统”•文献资料型数据库系统的特点是数据来源于医药期刊。上海医科大学陈斌艳等研制的“国内40年文献源中西药不良反应软件包”属于这一类。•另外，有些数据库属于结合型，如第三军医大学杜青云等研制的“临床药物不良反应监测系统”医疗记录联动系统•从理论上讲，记录联动系统由数个特定群体的某方面特征信息集合（一般表现为数据库的形式）和计算机系统组成，该系统能够保存和处理数据、信息和知识，解答实际问题。•有学者称：“药物流行病学的未来很大程度上依赖于自动化数据库的不断发展和充分利用”、“药物流行病学的未来在于记录联动”。•医疗记录联动的用途包括•（1）严重药物不良反应信号的初步分析；•（2）前瞻性队列研究；•（3）病例对照研究；•（4）药物利用评价；•（5）成本—效益分析和生命质量评估。•医疗记录联动系统可分为两类•一类是管理信息系统，用于经常性地收集特定人群的医疗资料，支持管理决策。•另一类是临床信息系统，数据库中包含了门诊和住院病人的治疗记录，其设计的主要目的是为病人的临床治疗提供必要的信息。在美国200张床位以上的医院有2/3以上安装了这类临床信息系统。•现行的医疗记录联动系统主要有牛津的记录联动系统、Tayside的MEMO系统、Saskatchewan系统、PugetSound团体健康合作社如何使用数据库分析进行药物流行病学研究•数据库分析具有大量性、统一性的特点•数据量大，样本数多。•资料来源一定，资料格式统一，适合长期追踪。•有些国家保健数据库涵盖范围几达所有国民，具全面性。如何使用数据库分析进行药物流行病学研究•药品使用资料记录完整，包括处方剂量、处方日数。•药品剂型剂量、主成分资料皆可藉由数据库串联获得。•综合而言，可以透过数据库针对药物使用情形进行描述。•使用归人档更能了解病人的所有用药情形，进行药物使用评估。可能的研究方向•以药物使用为主，分析药物使用的状况，包括使用金额、平均使用剂量、处方剂量(PDD)以及DefinedDailyDose等•以药物为主，分析医师处方剂量以及处方天数。•找出不适当的合并用药，包括会有药物交互作用的处方、对病情有影响的用药等等。可能的研究方向•以疾病为主，分析该疾病的在此一世代当中的发生率。•该疾病的医疗资源利用情形，以主诊断码以及次诊断码进行筛选分析。•分析医师处方型态以及用药策略。•特定药品的使用量、使用金额。可能的研究方向•以特定药品为主，分析使用该药品族群的医疗资源利用情形。•分析药物治疗的结果，包括急诊率、住院率等等。•追踪长期使用该药物可能的副作用，以使用该药物一段时间后，分析其看诊疾病以及其它使用之药物。国际上大型的药物流行病学数据库与记录联动系统WHO药品不良反应数据库•自发呈报是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等•来自世界各国的自发报告，目前300万份。•自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药物确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。•乌普萨拉监测中心利用Bayesian统计学理论每季度定期筛选计算“药物—ADR”的配对比例及其可信区间，当该比例超过WHO不良反应数据库的背景比例时，常提示药物与ADR的因果关系，再用“扫雷”方法（data-miningapproach）对所有“药物—ADR”配对进行自动分析。所有工作均由计算机自动完成，并作为中心的常规工作。•一个有代表性的信息指标IC，（InformationComponent，IC）,IC=log2(后来的可能性/先前的可能性)记录联接（Recordedlinkage）人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情况和处方等。通过这一独特方式把