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药物生物技术（PharmaceuticalBiotechnology）内容绪论生物制药技术与单元操作过程微生物制药动植物药物海洋药物基因工程药物抗体工程药物疫苗生物技术•课堂（掌握老师讲授的内容）期末考试60%平时作业40%分组演讲法：即5人一组，研读英文论文一篇，结合所学内容进行幻灯演讲。评分标准按：论文内容理解正确-20分；与论文有关的实验讲述清楚-20分；与论文有关的背景知识表述良好-20分；论文的PPT幻灯制作和讲述能力-20分；平时上课出席率-20分。考核第一章绪论Chapter1Introduction生物技术的研究与开发现状销售额(十亿美元)新药数量年份全球生物技术药物的市场发展美国FDA历年批准的生物技术药物数目PharmaceuticalIndustries•美国生物技术药物产业化最早，投资最大，产品数量最多。•英国拥有生物技术公司的数量约为欧洲的四分之三，其中有世界知名的生物制药企业，如葛兰素史克(GlaxoSmithKline,GSK)阿斯利康(Astrazeneca)等17家大公司。•德国政府鼓励和扶持生物技术药物研发和产业化，它的生物技术专利占世界专利总数的20%，仅次于美国。•面对各国的挑战，法国议会于2003年6月通过“2003生物技术计划”，投入了3亿欧元，希望能在2007年居于领先地位。•日本生物技术药物产业的发展居亚洲首位，提出了“生物技术立国”的口号。现已有近100个生物技术药物上市，并先于美国批准了人心钠素，重组人血白蛋白，抗TNF抗体等创制品投入市场。生物技术的发展和广泛应用，产业化水平不断提高1.1生物技术的发展史Developmenthistoryofbiotechnology生物技术的发展简史•传统、近代、现代三个阶段1、传统生物技术阶段•→20世纪30年代•简单酿造技术→微生物工业发酵•生产过程简单，大多属兼气发酵或表面培养，生产设备要求不高，产品的化学结构简单，属微生物的初级代谢产物。•特点:自然发酵、全凭经验•公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒•公元前4000年埃及人发酵面包•殷朝制酱•周朝制醋•1860年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了微生物•1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理•1928年英国Fleming发现青霉素1680年荷兰微生物学家安东.列文虎发明显微镜发现了自然界存在微生物。MadebyA.vanLeeuwenhoek(1632-1723).Magnificationrangesat50-275x.1857年，著名法国化学家路易·巴斯德(LouisPasteur,1822-1895)第一次分离出了酵母菌,揭示了酒精发酵的实质。EduardBuchner(gest.1917),NobelpreisfürChemie19071897年，eduardBuchner和HansBuchner两兄弟发现一种离体酵母提取物可以使酒精发酵，即酵母细胞产生一种酶，这种酶引起发酵。开创了工业微生物的新世纪。产品：乳酸、柠檬酸、丙酮等缺陷：嫌气发酵或表面培养，微生物的初级代谢产物。2、近代生物技术阶段•20世纪40年代→1953年•微生物发酵技术是近代生物技术的基础技术•产品类型多，生物技术要求高，生产设备规模巨大，技术发展速度快•1940年英国Florey、Chain分离出青霉素•1928年英国Fleming发现青霉素•1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素1945年诺贝尔奖得主3、现代生物技术阶段•1953年Watson和Crick提出DNA双螺旋结构模型；现代生物技术的技术特征就是以基因工程为首要标志。•基因重组技术、单克隆技术、动/植物细胞培养技术等；•是正在发展中的以DNA重组技术为核心的高技术综合体系，是当今国际优先发展的高技术领域之一。J.D.WatsonFHC.Crick1953美国的Watson和英国的Crick共同提出了生命基本物质DNA双螺旋结构型。•1966破译遗传密码•1967分离得到DNA连接酶•1970发现第一个限制性内切酶•1971第一次完全合成基因1973Boyer和Cohen用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA的切割和连接,揭开了基因重组的序幕。T4DNA连接酶将质粒转入大肠杆菌EcoRⅠ酶解EcoRⅠ酶解EcoRⅠEcoRⅠEcoRⅠpSC101转化细胞1975杂交瘤技术创立,揭开了抗体工程的序幕•1975年后，动物细胞培养进入大规模阶段。•植物细胞培养从400种植物中取组织和细胞进行培养，得600种代谢产物。•酶固定化技术已广泛应用是用固定化异构酶生产果葡糖浆，固定化酰化酶生产6－氨基青霉烷酸。1953年Watson、Crick提出DNA双螺旋结构1973年建立DNA重组技术1975年建立单克隆抗体技术1978年大肠杆菌表达出胰岛素1988年PCR方法1997年英国克隆多利羊1998年美国批准艾滋病疫苗进行人体实验2000年绘制出人类基因组草图……现代生物技术的内容1、重组DNA技术及其它转基因技术；2、细胞和原生质体融合技术；3、酶或细胞的固定化技术；4、植物脱毒和快速繁殖技术；5、动、植物细胞的大量培养技术；6、动物胚胎工程技术；7、现代微生物发酵技术（高密度、连续和其它新型发酵技术）；8、现代生物反应工程和分离工程技术；9、蛋白质工程技术；10、海洋生物技术，等等。现代生物技术的发展趋势1、基因操作技术日新月异，不断完善；2、新技术、新方法产生后被迅速应用；3、基因工程药物和疫苗的研究和开发突飞猛进；4、新的生物治疗制剂产业化前景十分光明5、转基因植物、动物取得重大突破；6、新的生物技术将给农业生产带来新的飞跃；7、生物体基因组及蛋白质结构与功能是研究的热点与重点；8、基因治疗取得重大进展，可能革新预防治疗领域；9、蛋白质工程10、生物信息学一、生物技术（Biotechnology）（一）定义以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合进行加工生产，为社会提供商品和服务的综合性技术体系。（二）生物技术的范畴基因工程核心和关键、主导技术细胞工程基础酶工程条件发酵工程产品获得手段生化工程分离、纯化、衍生……第二代“基因工程”第二/第三代“蛋白质工程”第三代“生物技术”（海洋生物技）……（三）生物技术相关学科•生物学（微生物、分子生物、遗传……）•化学（生物化学、蛋白质化学……）•工程学：（化学工程、电子工程……）•医学•药学•农学生物技术的基础学科与分支分子生物学医药生物技术微生物学生物技术疫苗生物化学现代生物技术生物技术诊断遗传学农业生物技术细胞生物学家畜生物技术化学工程海洋生物技术二、生物技术进展与新药研究•DNA重组技术与创新药物研究•基因组学与创新药物研究•蛋白质组学与创新药物研究•生物信息学与创新药物研究•生物芯片技术与创新药物研究人类基因组计划于1985年提出，1989年多国开始先后参与，计划于1990年正式启动。多国合作小组,“CeleraGenomics”的竞争遗传生物学家CraigVenter博士•2000年6月，完成了90％人类基因草图。•2001年初，完成了99％人类基因草图。•国际人类基因组计划合作组织立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序。三年中，草图一点点丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的15万个减少到现在的341个。•2003年4月14日，序列图绘制成功。•2004年10月，人类基因组完成图公布。•2005年3月，人类X染色体测序工作基本完成。•蛋白质组学与创新药物研究•定义：蛋白质组学(proteomics),就是从整体的角度,分析细胞内动态变化的蛋白质组成成份、表达水平与修饰状态,了解蛋白质之间的相互作用与联系,揭示蛋白质功能与细胞生命活动规律的一个新的研究领域Proteomicsincludesnotonlytheidentificationandquantificationofproteins,butalsothedeterminationoftheirlocalization,modifications,interactions,activities,and,ultimately,theirfunction.二、蛋白质研究的简要史•1975年双向凝胶电泳技术•1986年第一个蛋白质序列数据库-SWISSPROT•1997年出版了第一部蛋白质组学的专著•2000年3月首次发表了一个生物体的完整蛋白质组•2001年6月和2001年2月公布了人类基因组框架图和序列图谱三、蛋白质组学的研究内容•组成蛋白质组:一个细胞或组织或机体中所有蛋白质的时空表达状况的分析•功能蛋白质组:蛋白质的细胞定位、蛋白酶的活性、蛋白质与蛋白质相互作用的连锁关系及其由此实现的信号传递与调控作用3.蛋白质组在药物开发中的应用•疾病特异性蛋白的不断发现为药物设计提供了丰富的靶点•以ＤＳＰｓ为靶点,分析其分子结构,定向合成有效药物成为药物设计的理想模式•在病理状态下表达异常或者特异性表达的蛋白质,以及细胞信号传递通路中的关键性蛋白,都可能作为药物设计与发现的靶分子•病原微生物蛋白质组研究,也有助于了解其致病的机理和发现对药物敏感的蛋白质,为新的抗生素筛选提供更合理的靶点⑴药物靶点的发现⑵靶点的评价、认定与筛选的优化•加快药物靶点的认定,阐明药物的分子药理,构建更为合理的筛选模型•将蛋白质组分析与组合化学的方法相结合,对结构类似物的构效关系作出比较,加速先导化合物的筛选与优化⑶药物毒理学分析与临床前安全性评价•阐明药物毒副作用的发生机制•鉴定和积累特定组织损伤的蛋白质标志物,为临床前安全性评价提供指标生物信息学与新药开发生物信息学研究需要什么？需要什么？a.数据库（DNA、蛋白质序列）b.各种算法（Blast,Genscan……）c.这样就行了吗？——用户（生物学研究人员）如何能更好的使用a和bBioinformatics–aDefinition--OxfordEnglishDictionary•(Molecular)bio–informatics:bioinformaticsisconceptualisingbiologyintermsofmolecules(inthesenseofPhysicalchemistry)andapplying“informaticstechniques”(derivedfromdisciplinessuchasappliedmaths,computerscienceandstatistics)tounderstandandorganisetheinformationassociatedwiththesemolecules,onalargescale.Inshort,bioinformaticsisamanagementinformationsystemformolecularbiologyandhasmanypracticalapplications.Bioinformatics:科技界一颗耀眼的新星•在BIOINFORMATICS没有诞生之前，一个新药的问世需要十年时间，数亿美元的R&D，而BIOINFORMATICS已将这个过程减少三分之二，R&D的费用也相应大大减少。许多中小BIOTECH公司也看到了BIOINFORMATICS的巨大作用和潜在的商机，纷纷投资BIOINFORMATICS研究项目。美国电脑执照--高薪阶层•“BIOINFORMATICSCERTIFICATION”，这是目前最新的一门生物化学工程与电脑技术相结合的课程。包括“CBS”证书和“CBM”证书。•VisualBasic--$1195•VisualC++--$1295•BioInformatics--CBS,CBM$2500•MIT:Course:20.01sDate:June24-28,2002Tuition:$2,500后基因组时代后基因组时代的挑战:1.蛋白组学:序列-结