药物的体内过程

精神药物的治疗药物监测首都医科大学附属北京安定医院李文标一、基本理论和概念药物的体内过程吸收药物血液游离型蛋白结合型代谢产物肝脏药物代谢肾脏药物排泄原型和代谢物组织贮存游离药物组织结合药物作用部位游离药物受体结合药物常用的药代动力学参数•达峰时间(Tmax)•生物利用度(bioavailability，F)•血浆蛋白结合率•表观分布容积(volumeofdistribution，Vd)•消除半衰期(T1/2)•血浆清除率•稳态血药浓度(Css)时间(h)血药浓度CmaxTmax单次剂量口服药物后的时—量关系曲线时间(h)血药浓度峰谷连续多次给药时的时—量曲线影响药物血中浓度的因素•药物制剂的质量•病人服药的依从性•遗传因素•生理因素•疾病•合并用药•生活习惯药物治疗的剂量调整用药剂量临床效应血药浓度药物作用的量效关系曲线剂量或浓度作用效应效能治疗浓度范围治疗药物监测的基本概念治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是药物治疗学的一门新兴的边缘学科，它通过使用现代分析手段，测定血液（或其它体液）中药物或其它代谢产物的浓度，运用药代动力学和药效动力学的知识和原理，指导临床药物治疗，使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒性反应，并为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据具备以下条件的药物可不必进行治疗药物监测•病人对药物的个体差异较小，药物具有标准的起始用量和治疗量；•从开始用药到药物产生效应所需时间短；•疗效及副作用的评定有客观而简单的标准；•药物作用效应与用药剂量线性相关；•由过高血药浓度所造成的毒副作用易于发现和测查。精神药物具有以下特点•药代动力学方面存在明显的个体差异，使用相同的剂量，其血药浓度可相差几倍到几十倍；•起效时间长，疗效常出现在开始用药后的2~4周以后；•判断疗效的指标不够简单明确，并且受医生主观因素的影响较大；•副作用及中毒反应可隐匿性出现，且不易与疾病本身症状的加重相区别，临床上容易发生判断错误；•已有研究资料证明，血药浓度与临床疗效和毒副作用密切相关，血药浓度过高或过低疗效均不好。治疗药物监测的先决条件•充分的药代动力学研究资料；•有适宜的分析测定方法；•血药浓度比用药剂量与药物效应的关系更为密切，并且已经确定有效浓度范围；•药物的体内过程存在着较大的个体差异;•药物过量引起的毒性反应与其所治疗疾病的某些症状难于区别;•起效时间长，短时间内难于判断疗效的药物，临床上没有判断疗效的简单而明确的指标.需要加强药物浓度监测的情况•并发某些可能影响药物体内过程的疾病时；•同时服用可能发生相互影响的药物时；•老人、婴幼儿、儿童、青春期及妊娠期；•常规剂量用药，未达到预期疗效或出新了明显的毒性反应时；•怀疑未按医嘱用药或滥用药物时；•药物过量中毒时。药物过量中毒时血药浓度监测的意义•协助临床医生了解中毒药物的种类；•判断中毒程度，为制定治疗方案提供依据；•观察治疗措施的效果，指导治疗方案的调整；•为药物过量中毒时的药理学研究提供资料。血药浓度的测定方法•分光光度法•薄层色谱法•气相色谱法•高效液相色谱法•免疫学方法•火焰光度法和原子吸收分光光度法•细菌学方法HPLC的基本原理泵进样器检测器记录仪HPLC系统示意图溶剂样本色谱柱-----------HPLC法的分类•分配色谱•吸附色谱•离子交换色谱•排阻色谱•键合相色谱–正相色谱–反相色谱高效液相色谱法的优缺点•优点–可同时测定多种药物及药物代谢产物–可自主建立方法，有利于新药的研究和药代动力学研究–特异性和灵敏度较高–检测成本底–可以进行定性分析•缺点–操作较复杂，对工作人员技术水平要求高–样本预处理要求高，较为繁杂–常需使用有机溶剂，对工作人员健康及环境有一定影响免疫分析法的基本原理Ag+AbAg-AbAg*+AbAg*-Ab免疫分析法的类别•放射免疫分析法•酶免疫分析法•荧光免疫分析法•散射浊度抑制免疫分析法•化学发光免疫分析法免疫分析法的优缺点•优点–灵敏度高–样本预处理简单，测定时间短，适合大量样本的测定–操作简单，自动化程度高，对工作人员技术要求较低•缺点–不能同时测定药物的代谢物，也不能同时测定多种药物–需要专门的试剂盒和设备，测定成本较高–不能进行定性分析二、三环类抗抑郁药(TCAs)三环类抗抑郁药药代动力学(1)•血浆达峰时间2~6小时•口服生物利用度30~70%，首过效应明显•血浆蛋白结合率90~95%•表观分布容积约为15~70L/Kg•主要代谢方式去甲基化、羟化和结合三环类抗抑郁药药代动力学(2)•原形药及其代谢产物主要经肾由尿中排出，少数由胆汁和粪便中排出•半衰期较长–叔胺类药物阿米替林和丙咪嗪的半衰期分别为17~24小时和6~24小时–仲胺类代谢产物去甲替林和去甲丙咪嗪的半衰期更长，分别为15~93小时和12~76小时三环类抗抑郁药治疗药物监测的有关参数药物血浆半衰期(h)达峰时间(h)达稳态血药浓度时间(Day)常用剂量(mg/day)成人老人有效血药浓度(ng/ml)阿米替林17~402~84~10150~30020~10080~250*去甲替林15~932~84~1950~15010~7550~150丙咪嗪6~241~62~575~30020~100150~250*去甲丙咪嗪12~762~82~1150~20010~75125~300*多虑平8~362~62~8200~40030~200150~250*氯丙咪嗪17~282~84~1075~300100~350三环类抗抑郁药血药浓度与毒副作用(1)•一般副作用–口干、便秘、视物模糊、尿潴留、嗜睡、体重增加等与血药浓度相关，在治疗浓度即可出现，存在较大个体差异三环类抗抑郁药血药浓度与毒副作用(2)•中枢神经系统毒性与血药浓度密切相关–TCAs血浆浓度150ng/ml，几乎不出现CNS毒性反应和脑电图异常–TCAs血浆浓度300ng/ml，发生CNS毒性反应的可能性增加13倍–TCAs血浆浓度450ng/ml，发生CNS毒性反应的可能性增加37倍，容易出现谵妄和癫痫–TCAs血浆浓度1000ng/ml，可引起意识障碍三环类抗抑郁药血药浓度与毒副作用(3)•心血管系统毒性–体位性低血压与血药浓度关系较差–心律失常和心电图异常与血药浓度关系密切•TCAs血浆浓度200ng/ml，几乎不出现•TCAs血浆浓度200~450ng/ml，减慢束支传导，PR间期和QRS时间延长•TCAs血浆浓度350~700ng/ml，可发生I度房室传导阻滞•TCAs血浆浓度1000ng/ml，严重心律失常三环类抗抑郁药血药浓度与毒副作用(4)•TCAs中枢神经系统毒性和心血管系统毒性的共同特点–在抗抑郁作用的浓度范围内均不易出现–严重程度与血药浓度密切相关–均可隐匿性出现，易被忽视–血药浓度过高均可引起严重后果–浓效关系曲线在老年人均向左移影响TCAs血药浓度的因素(1)•遗传因素–白种人中慢代谢型占6%–服用相同剂量，黑人比白人的血药浓度高–亚洲人和西班牙人的受体敏感性较高–CYP2D6酶的活性存在着遗传多态性影响TCAs血药浓度的因素(2)•年龄–服用相同剂量的老年人，血药浓度随年龄增加而增高，可达40岁以下成年人的两倍–老年人对TCAs的敏感性增加，中毒阈降低–3~10岁的儿童以公斤体重计，服用相同剂量，血药浓度高于成年人–青春期前后血药浓度变化较大影响TCAs血药浓度的因素(3)•药物相互作用–卡马西平、苯妥英、丙戊酸；利福平；苯巴比妥、水合氯醛、导眠能及口服避孕药等可诱导羟化酶，增加TCAs代谢，使其血浆浓度下降。–氯丙嗪、甲硫达嗪、奋乃静、氟哌啶醇；哌醋甲酯；戒酒硫、氯霉素、氢化可的松、甲状腺素、雌激素、奎宁等可抑制TCAs的代谢，使其血浆浓度增高。影响TCAs血药浓度的因素(4)•药物相互作用–美沙酮可明显提高去甲丙咪嗪的血清浓度–T3可以减少TCAs与血浆蛋白的结合，使血液中游离TCAs增加；甲状腺素水平的增高可增加神经组织对TCAs的敏感性–西咪替丁和受体阻滞剂通过减少肝脏血流，使TCAs的代谢减慢，血药浓度增高–SSRIs对CYP2D6具有抑制作用，可明显增加TCAs的血药浓度及中毒的危险性。以氟西汀的作用最强，舍曲林最弱。影响TCAs血药浓度的因素(5)•其它因素–肝功能不良–肾功能不全–心脏病–吸烟–酗酒三环类抗抑郁药开展治疗药物监测的好处•提高治疗的有效率，缩短达到治疗浓度的时间，使其尽快发挥作用•避免过高浓度造成的毒性反应及其严重后果•为急性中毒的诊断和治疗提供参考•评估病人用药的顺应性•减少治疗费用三环类抗抑郁药需要加强治疗药物监测的情况•病人对充分剂量和时间的三环类抗抑郁药治疗效果不佳•病人因年龄和疾病原因，危险性高，需要用最小有效量治疗•由于异乎寻常的自杀危险性，病人需要迅速加大剂量•关心病人对药物治疗的顺应性•记录病人有效的血药浓度水平，以便将来治疗时参考•存在可能导致血浆水平增高的药物相互作用三、抗精神病药抗精神病药药代动力学特点(1)•多数口服吸收良好，存在较强的首过效应的影响，生物利用度10%~70%•血浆蛋白结合率90~99%，易于透过血脑屏障，脑中浓度可高于血浆浓度数倍。•主要是在肝细胞色素氧化酶的作用下代谢的，可发生去甲基、羟化、硫氧化和结合等•代谢物及原形主要自肾脏排出，许多药物存在肠肝循环抗精神病药药代动力学特点(2)•氯丙嗪的代谢主要发生在其杂环部分和二甲基氨基丙基侧链上。代谢产物很多，主要有氯丙嗪硫氧化物、7-羟氯丙嗪、N-去甲基氯丙嗪和7-羟-N-二去甲基氯丙嗪等，这些代谢产物均可能具有药理活性。•在人体内，氟哌啶醇可进行N-去甲基、羰化还原和杂环上的羟化，产生一系列代谢产物，其中还原氟哌啶醇对于氟哌啶醇疗效的产生可能具有一定作用。抗精神病药的浓效关系(1)•氯丙嗪–Wode-Helgodt等采用双盲对照法，对每日服用氯丙嗪200、400和600mg的44例病人的血浆氯丙嗪浓度进行了研究，发现氯丙嗪血浆浓度与临床疗效呈正相关，建议氯丙嗪治疗精神分裂症的血浆阈浓度为40ng/ml。–May等采用固定剂量氯丙嗪(6.6mg/kg/day)没有发现任何相关关系–建议参考治疗浓度为50~500ng/ml抗精神病药的浓效关系(2)•氟哌啶醇–多项研究报道，氟哌啶醇血浆稳态浓度与临床效应之间呈曲线相关，较为公认的治疗浓度为4~12ng/ml–另一些研究认为，氟哌啶醇血浆浓度与临床效应之间呈直线相关或不相关抗精神病药的浓效关系(3)•氯氮平–参考治疗浓度范围100~800ng/ml–对难治性精神分裂症，治疗浓度应在300~600ng/ml或氯氮平加去甲氯氮平浓度450ng/ml–维持治疗•阈浓度–132ng/ml(氯氮平)–201ng/ml(氯氮平+去甲氯氮平)•阈剂量137.5mg/day–氯氮平血清浓度超过600ng/ml，或氯氮平加去甲氯氮平浓度大于1000ng/ml，不良反应包括药物诱发的癫痫的发生率增高部分抗精神病药的药代动力学参数及参考治疗浓度范围药物达峰时间(h)半衰期(h)生物利用度(%)表观分布容积(L/Kg)血浆清除率(L/min)参考治疗浓度范围(ng/ml)氯丙嗪2~43030200．650~500氟哌啶醇1~620602514~15氯氮平1.1~3.69.1~17.41.6~7.38.7~53.3100~800氟奋乃静2~5160.2~2.5奋乃静2~510low201.60.2~4甲硫达嗪2~424250~1250三氟拉嗪1~5161~3丁酰拉嗪1~31250~300美索达嗪2~420150~1000氨砜噻吨1~3342~14抗精神病药治疗药物监测的意义•确定治疗无效者用药的顺应性•确定治疗无效者是否得到了充分的治疗•对于血浆浓度与临床效应的关系比较明确者，有助于使其疗效达到最佳•避免由于用药过多造成中毒•有助于药物急性中毒的抢救•可对某些情况下可能发生的医疗纠纷提供法律依据。影响抗精神病药血药浓度的因素(1)•遗传和种族因素–Young黑人比白人的血浆氯丙嗪浓度高