药物相互作用

药物相互作用DRUG-DRUGINTERACTION临床药物治疗学内容1.序论2.药物相互作用的基本形式3.药物相互作用引起的严重不良反应4.手性药物5.药物相互作用的流行病学联合用药同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物联合用药的目的提高疗效减轻副作用减缓耐受性延缓耐药性治疗多种或复杂的病症一序论1药物相互作用的定义DRUG-DRUGINTERACTION同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以上的药物时，由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应，称为药物相互作用，或药物交互作用“药物”包括治疗药物、诊断药物、或者摄入的食物和饮料，甚至烟、酒和毒品，由于它们之间或它们与机体之间的作用，改变了药物原有的理化性质、体内过程和组织对药物的敏感性，从而改变了药物的药理效应或毒性效应相互作用对(interactionpair)能够引起药物效应变化的两个药物目标药物(objectdrug,orindexdrug)在联合用药中，药效发生变化的药物相互作用药物，促发药物(interactiondrug,orprecipitatingdrug)在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物相关概念2药物相互作用的研究对象药物在体外和药物在体内的相互作用药物在体外的相互作用属药剂学(Pharmaceutics)或药物化学(Medicinalchemistry)的研究范畴药物在体内的相互作用属临床药理学(Clinicalpharmacology)和临床药学(Clinicalpharmacy)的研究范畴3药物相互作用的结果药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应有利于临床治疗的相互作用不利于临床治疗的相互作用两者兼有的相互作用体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加4体内药物相互作用的特点抗高血压药强心苷类抗心律失常药抗精神失常药抗凝血药…即使合并应用的各药的剂量均为治疗量，由于单种药物固有不良反应的累加或由于药物相互作用的可能性相应增加，必然会增加药物的不良反应合用药物的数量与药物不良反应的发生率呈正相关1合用1~5种药物时，不良反应发生率为3.3％~18.6％；2合用6种以上药物时，不良反应增至19.8％~81.4％。协同青霉素+丙磺舒；TMP+SMZ；吗啡+阿托品；双氢氯噻嗪+各类降压药拮抗生理性：作用相反：吗啡-尼可刹米(呼吸中枢)药理性：受体阻滞：乙酰胆碱-阿托品生化性：药代动力学影响：肝药酶诱导与抑制；血浆蛋白高结合率化学性：鱼精蛋白(阳电荷)-肝素(阴电荷)普洛萘尔(受体阻断剂)+地高辛(强心苷类)普洛萘尔降低心肌收缩力降低心输出量降低心肌耗氧量减慢窦房结自律性减慢房室传导强心苷加强心肌收缩力增加心输出量降低心肌耗氧量减慢窦房结自律性减慢房室传导有潜在洋地黄中毒的病人，对普萘洛尔更敏感，合用易导致严重心动过缓和房室阻滞合用对心衰具有良好的治疗作用正确对待药物相互作用有益作用与不良反应的矛盾统一根据将有益作用与不良反应的矛盾转化病情变化治疗需要药物剂量用药方法个体差异等因素二药物相互作用的基本形式A.药代学的相互作用B.药效学的相互作用C.药剂学的相互作用(一)药动学的相互作用吸收转化分布排泄1药物吸收的相互影响1)胃肠道pH值的影响2)螯合作用3)离子交换树脂的影响4)吸附作用5)药物间的化学反应6)胃肠运动的影响7)改变肠粘膜转运功能8)食物对药物吸收和影响2药物分布的相互影响1)竞争蛋白结合部位2)改变肝组织血流量3药物代谢的相互作用1)首过作用2)酶促作用3)酶抑作用4药物排泄的相互影响1)尿液pH值的改变2)肾小管主动分泌的改变3)肾血流改变1、影响药物吸收的相互作用药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素老年人胃酸缺乏药物配伍后，若相互作用发生在药物吸收之前，就有可能影响胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位改变药物吸收量/改变药物吸收速度(1)改变胃肠道pH，影响药物的解离度抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂减少酮康唑、伊曲康唑的溶解进而影响这些药物在小肠的吸收应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收改变胃肠道的pH影响药物的解离度和吸收率应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH值，弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，吸收减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收(fig)酸碱度通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收(explain)IntestinesStomach弱酸性药物pH弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂pH抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝back酮康唑：在酸性溶液中才能溶解吸收西米替丁影响酮康唑----生物利用度下降65%四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好(2)改变胃排空或肠蠕动速度药代动力学吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少抗酸药、抗胆碱药和镇静催眠药可减慢胃排空，延迟药物的吸收阿片类可减慢乙酰氨基酚的吸收抗胆碱药可减慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收互相结合有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收钙盐与四环素类形成难吸收的络合物影响胃肠蠕动和排空的药物延缓阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)三环类抗抑郁药吩噻嗪类抗精神病药抗组胺药(H1拮抗剂)促进胃动力药：胃复安(甲氧氯普胺)、吗丁林泻药：大黄、番泻叶普鲁本辛(抗胆碱作用)+地高辛甲氧氯普胺(D2拮抗剂，加强胃肠运动)+地高辛甲氧氯普胺与地高辛合用甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响某些药物的吸收地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠上部吸收，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸收而降低疗效(3)药物互相结合后妨碍吸收药代动力学钙盐与四环素类形成难吸收的络合物硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收(4)药物与吸收部位的接触吸附与络合：四环素、药用炭肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷酰胺)破坏肠黏膜(5)肠道菌群改变药代动力学肠道内菌群的改变：(可分解代谢某些药物的)肠道内菌群被抗生素(红霉素)抑制可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍维生素K合成减少，增加口服抗凝药的作用减少口服避孕药的肠肝循环，降低疗效(6)对消化道的毒性作用药代动力学甲氨蝶呤破坏肠粘膜，妨碍其他药物的吸收顺铂减少苯妥英钠、维拉帕米的吸收抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平的吸收硫糖铝减少苯妥应钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收(1)竞争蛋白结合部位大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换；置换后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义2、影响药物分布的相互作用磺胺类、水杨酸类药物保泰松、可以置换甲苯磺丁脲等口服降血糖药，引起低血糖反应；保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，与双香豆素合用时，可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，引起药理作用的加强基本规律药代动力学与血浆蛋白结合的置换作用基本规律药代动力学相互作用药(强力结合药)目标药(被置换药)水杨酸类、呋塞米磺酰脲类水合氯醛华法林水杨酸类呋塞米、磺胺类甲氨蝶呤乙氨嘧啶奎宁呋塞米水合氯醛维拉帕米卡马西平、苯妥英钠(2)改变组织分布量1)组织结合位点的竞争置换奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高2)改变组织血流量去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加作用的后果取决于被置换药物的蛋白结合率和分布容积基本规律药代动力学靶位血浆受体游离药物AB白蛋白药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药B甲药+乙药游离药物利多卡因血浓度g/ml利多卡因血浓度g/ml利多卡因滴注100g/min去甲肾上腺素利多卡因滴注100g/min异丙肾上腺素分析静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响100200300min100200300min2.01.51.00.50.04.03.02.01.00.0组织分布量变化的后果血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对较轻分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如华法林分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥因钠(1)诱导肝微粒体酶活性诱导的程度取决于诱导剂的剂量、t1/2诱导的结果酶的底物浓度降低代谢产物浓度增高3、影响药物转化的相互作用酶诱导作用引起的相互作用诱导剂目标药物结果拉莫三嗪卡马西平代谢产物毒性增强利福平口服避孕药避孕失败苯妥英钠环孢素作用减弱酗酒对乙酰氨基酚代谢产物毒性增强苯妥英钠利福平糖皮质激素治疗失败基本规律药代动力学(2)抑制肝微粒体酶活性A.占据酶的活性部位(酶含量不变)B.抑制基因转录(酶含量减少)基本规律药代动力学1.可逆性抑制2.准不可逆性抑制3.不可逆性抑制可逆性抑制竞争性抑制—抑制剂与酶活性中心结合抑制程度取决于浓度和亲和力非竞争性抑制—与酶的结合部位不同形成无功能的酶－底物－抑制剂复合物反竞争性抑制—抑制剂与酶－底物复合物结合，酶可重新游离，但导致产物转化不能基本规律药代动力学准不可逆性抑制在体外检测到不同可逆程度的抑制作用临床尚未发现明显的差异不可逆性抑制抑制剂与酶形成稳定的复合物，导致酶失活基本规律药代动力学酶抑制剂的作用后果取决于目标药的毒性与治疗窗的大小酮康唑抑制CYP3A4导致特非那定代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速其他代谢途径的强度CYP450的多态性基本规律药代动力学Diazepam的N－去甲基化，是由CYP2B6、2C和3A4催化完成的病人同时服用抗抑郁药氟伏沙明(Fluvoxamine)时，后者可抑制CYP2B6、2C和3A4的活力，降低对地西泮的代谢能力，表现为药物代谢动力学参数的改变基本规律药代动力学氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性氯丙嗪的“酶抑作用”，提高目标药物的血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克病例分析长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物作用增强，产生低血糖(3)P-glycoprotein(P-gp)对药物代谢的影响a)为多药耐药基因(MDR)的产物b)是外流性转运蛋白(effluxtransporter)c)可减少药物在细胞内的积累d)可将药物转运至肠腔e)某些药物可诱导P-gp表达(利福平、苯巴比妥)f)某些药物可抑制P-gp表达(红霉素)基本规律药代动力学病例分析1例75岁女性患者服用地高辛(250g/d)长达4年之久，在加服甲基红霉素(250mg,2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2nmol/L)地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院肠壁中P-gp，可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收甲基红霉素和其他大环内酯抗生素可抑制P-gp的泵作用，使地高辛吸收增加大环内酯类抑制肠道菌群，减少对强心苷的分解酶促作用引起的药物相互作用酶促药物使代谢增快，作用减弱的药物巴比妥类苯妥英钠乙醇灰黄霉素、水