药物研发介绍

药物研发过程实用的方法和经验浅谈~从业界角度2010年6月主要议题关于迪赛诺在ARV产品研发过程中的实际方法和经验举例迪赛诺公司的张江制剂新项目介绍我们的困惑我们的愿景：关爱生命为人类健康而努力工作我们的使命:致力于科技创新，为客户提供更加优质的产品和服务，做合格的企业公民，实现社会利益、企业利益和员工利益最大化，成为在健康产业领域可持续发展的国际化企业。发展历程1996迪赛诺公司成立2000开始ARV制剂的研发2002首批获得抗艾滋病病毒制剂产品批文和生产许可证2003成为中国第一家供应抗艾滋病病毒药品的生产商2006惠南分厂的抗艾滋病病毒原料药通过WHO预认证2007滨海分厂的抗艾滋病病毒原料药通过WHO预认证2009滨海分厂的抗艾滋病病毒原料药通过USFDA认证2010张江新制剂车间项目建设全面启动迪赛诺药业在以抗艾滋病病毒药物、抗疟药物等应对全球公共健康危机用药为主要发展方向的基础上，走仿制药与创新药相结合的技术进步之路，构建国际化的、在全球特定类别的药物领域内具有特定竞争优势和品牌影响力的可持续发展的中国制药企业。海外市场将以抗艾滋病、抗疟原料药为主，为客户提供具竞争价格的高品质产品，同时为现有的原料药客户提供制剂的合约加工。国内市场将以制剂为主，重点在心脑血管类、抗病毒类、培南类抗生素制剂。迪赛诺是由中国政府确认的抗艾滋病病毒药物的定点生产企业。在中国，超过一半的艾滋病人在使用我们的药品。迪赛诺是中国抗HIV原料最大的生产和出口企业，国内同类产品出口份额超过75%。同时迪赛诺也是世界最大的原料药生产商之一，占中低收入国家市场份额的29%。国内唯一一家抗艾滋病病毒原料同时通过WHO预认证和美国FDA认证的企业。中国抗病毒药物的领军企业研发中心–总占地4000m2,152位研究人员包括10位博士，18位硕士和103位大学毕业生(9位高级研究人员和15位初级研究人员)。上海市政府授予的市级企业技术中心上海抗艾滋病病毒药物工程技术研究中心完成13个国家级和29个市级研究项目递交了45个专利包括10个国家专利核心产品拥有自主工艺技术知识产权专利研发主要产品列表（原料）510100301001001002002009年产量（MT/年）拉米夫定4抗疟疾抗病毒分类奈韦拉平3司他夫定5蒿甲醚7依非韦伦8621No.青蒿琥酯本芴醇齐多夫定品名主要产品列表(制剂)复方制剂：拉米夫定-齐多夫定片,150-300mg拉米夫定-齐多夫定-奈韦拉平片,150-300-200mg拉米夫定-奈韦拉平-司他夫定片，150-200-15mg6上市前研究0.1g,0.15g,0.3g拉米夫定片5泰诺福韦-拉米夫定片,300mg/300mg洛匹那韦-利托那韦片,400mg/100mg阿扎那韦-利托那韦片,300mg/100mg8研发阶段200mg,600mg依非韦伦片7获生产许可备注15,20mg司他夫定胶囊4100mg齐多夫定胶囊3300mg齐多夫定片2200mg奈韦拉平片1规格品名NO.江苏普信医药发展有限公司江苏盐城滨海化学工业园总部–上海迪赛诺药业有限公司上海迪赛诺生物医药有限公司上海张江高科江苏天禾迪赛诺药业有限公司江苏省溧阳经济技术开发区上海迪赛诺化学制药有限公司,上海迪赛诺环境工程有限公司上海浦东滨海工业园区公司主要生产场地抗病毒产品研发过程的实际方法和经验举例研发方法和经验：产品选择从WHO-PQ的EOI中选择产品~现在是第9版邀请(2009年7月更新)“3.3.用于成人和青少年的抗逆转录酶复方制剂用于成人和青少年的抗逆转录酶复方制剂::3.1.3.1.逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂--拉米夫定拉米夫定++齐多夫定片齐多夫定片,150mg+300mg,150mg+300mg--拉米夫定拉米夫定++司他夫定司他夫定++奈韦拉平片奈韦拉平片,,150mg+30mg+200150mg+30mg+200mgmg--拉米夫定拉米夫定++齐多夫定齐多夫定++奈韦拉平片奈韦拉平片,,150mg+300mg+20150mg+300mg+200mg0mg””研发方法和经验：产品选择我们选择两个复方产品进行举例，这两个产品都是三个逆转录酶抑制剂的联合组方。--拉米夫定拉米夫定++司他夫定司他夫定++奈韦拉平片奈韦拉平片,,150mg+30mg+200150mg+30mg+200mgmg--拉米夫定拉米夫定++齐多夫定齐多夫定++奈韦拉平片奈韦拉平片,,150mg+300mg+20150mg+300mg+200mg0mg研发方法和经验对于没有原研产品的复方制剂，对制剂研发的关注更甚于等效性研究。~摘自2005年WHO在上海的培训资料研发方法和经验举例一拉米夫定+司他夫定+奈韦拉平片文献资料(案头研究)有几家印度制药公司已研制该复方制剂，并通过了WHO的预认证。在这些已获批产品中一家的产品为双层片，其他的为单层片。研发方法和经验举例一文献资料(案头研究)主要问题:从原料稳定性试验资料中我们得知司他夫定在水溶液中极易降解，因此该原料的制剂工艺应避免用水。研发方法和经验举例一因此我们在设计该复方制剂的工艺时考虑了以下几种方案---不制粒混合后直接压片干法制粒后压片司他夫定原料与其他原料分开制粒并压双层片司他夫定原料与其他原料分开制粒后总混压单层片研发方法和经验举例一不制粒直接压片法■对辅料要求较高（直压型辅料），一般情况下进口辅料才能满足要求■压片机要有强制加料装置研发方法和经验举例一干法制粒需要干法制粒的辅料还需购买干法制粒机干法制粒机国产设备由于产能低、产出颗粒分布不均而难以满足要求国际知名品牌的干法制粒机性能很好但是一台售价要达到45万欧元（100KG/小时的设备）。研发方法和经验举例一双层片制备对于这个复方制剂，压双层片是不错的选择但是~双层压片机国内该设备刚开始起步，控制系统和设备性能尚不稳定。国际知名品牌的双层压片机性能很好但是一台售价要达到40万欧元。研发方法和经验举例一原料分开制粒后总混压单层片将拉米夫定和奈韦拉平两个原料进行湿法制粒后外加司他夫定和一些外加辅料进行总混。■优点~不需特殊设备■缺点~由于司他夫定原料的量在处方中比例相对较小，而且未制粒的司他夫定粉末与制粒颗粒的总混要保证均匀也是一个工艺关键点。研发方法和经验举例一综合考虑了上述几方面因素，我们的研发人员进行了相关的多次试验后最终决定了该复方制剂工艺的选择。研发方法和经验举例二拉米夫定拉米夫定++齐多夫定齐多夫定++奈韦拉平片奈韦拉平片文献资料(案头研究)拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平对高温高拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平对高温高湿都十分稳定。湿都十分稳定。~因此可以考虑湿法制粒。研发方法和经验举例二制剂处方选择0.75g0.9g1g片重/56硬脂酸镁(润滑剂)13//二氧化硅(润滑剂)Q.S.Q.S.Q.S.羟丙甲纤维素(粘合剂)31//羟丙纤维素(崩解剂)/4522羧甲基淀粉钠(崩解剂)//130淀粉(填充剂)52200192微晶纤维素(填充剂)150+300+200150+300+200150+300+200拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平(原料)配方C配方B配方A1000片(g)研发方法和经验举例二处方选择:工艺与结果分析尚可好好颗粒流动性崩解时间不合格因此不采用该处方。检验结果很好但崩解时间不大理想，对该处方进行调整。检验结果很好但是片子较重，对该处方进行调整。结论15125崩解时间(min)0.20.50.8脆碎度(%)181310硬度(K.N.)湿法制粒湿法制粒湿法制粒工艺配方C配方B配方A研发方法和经验举例二在配方A和B的基础上发展了下面的处方湿法制粒湿法制粒工艺55硬脂酸镁(润滑剂)Q.S.Q.S.羟丙甲纤维素(粘合剂)4545羧甲基淀粉钠(崩解剂，部分外加)150200微晶纤维素(填充剂)650650原料配方E配方D1000片(g)研发方法和经验举例二处方选择:检验结果分析与配方D相比，该优化的处方具有更小的片重，且分析结果也好。崩解时间极大改善。结论96.9%95.8%溶出度(奈韦拉平)97.7%97.3%溶出度(拉米夫定)97.4%96.7%溶出度(齐多夫定)55崩解时间(min)0.20.5脆碎度(%)1813硬度(K.N.)好好颗粒流动性配方E配方D研发总结只有通过研发工作，我们才能找到一个系统的方法来确定、优化设计方案，并制定产品的质量标准、生产工艺和质量控制及保证方法。质量源于设计和研发、并被生产出来，由检验进行确保。迪赛诺公司的张江制剂新项目介绍~迪赛诺制剂新项目基于公司原料药市场的迅速发展和未来市场对制剂产品的需求，迪赛诺已经制定了制剂发展的规划。新制剂厂房的结构框架已建好，项目实施正紧锣密鼓地开展。新车间将采用许多世界知名品牌的设备，设备产能高，关键设备都有自控功能。迪赛诺制剂新项目该车间设计年产能10亿片剂、1.8亿粒胶囊。该制剂项目定位于国际国内市场，因此项目建成后需通过~■国内GMP认证■WHO的预认证■美国FDA的cGMP认证迪赛诺新项目效果图我们的困惑~我们的困惑抗病毒制剂的知识产权壁垒■目前我们的产品都是一线抗病毒药，在经过长期的临床应用后副作用和耐药性开始显现。■迪赛诺已开始对其他抗病毒药品如依非韦伦、泰诺福韦、洛匹那韦等进行研发，但我们面临这些产品的专利保护问题。水难溶性药物处方工艺的研发，如何与原创产品体外体内溶出一致，如依非韦伦。问题和解答~谢谢!----------------------------------------------------------------地址:上海张江高科张衡路1479号邮编：201203电话:[phone]