药物羟化作用的多型性与治疗药物监测

药物羟化作用的多型性与治疗药物监测郭瑞臣山东大学齐鲁医院(济南,250012)摘要药物羟化代谢表型测定与药物血液浓度常规测定结合，可使经羟化作用代谢而浓度-效应曲线陡峭、仅根据临床表现难以确定治疗效应和毒性效应的药物如三环类抗抑郁剂，以及毒性大、疗效确实的药物如抗心律失常药应用更加合理，更加安全。也使某些药物免遭由于少数患者(快慢羟化表型个体)发生副作用而被淘汰。关键词羟化作用,多型性,治疗药物监测,异喹胍/司巴丁60年代中期，人们开始认识到抗癫痫药苯妥英钠和三环类抗抑郁剂去甲丙咪嗪和去甲替林的体内代谢具有十分显著的个体间差异，部分患者代谢极慢，正常剂量即可获得很高的稳态血液浓度而产生毒性，另有部分患者正常剂量血液浓度很低而产生无效治疗。后来人们发现，苯妥英钠和去甲丙咪嗪于体内经羟化作用代谢，羟化作用的快慢是由于酶活性的个体差异而致，呈多型性，受遗传、环境、生理，以及决定或影响药物代谢酶活性的病理因素控制。苯妥英钠和去甲丙咪嗪的副作用与其血浓度有关，且治疗指数低，研究并确定羟化作用的快慢可预防由于个体间代谢差异而引起的临床不良效应，同时监测药物血浓度有助于调整、修饰、制定个体化剂量方案，具有重要的临床意义。1治疗药物监测的原则治疗药物监测的目的就是帮助医生寻找个别患者正常剂量发生的异常效应，重点应在正常剂量产生无效治疗和毒性治疗的个体上。结合临床观察，测定药物血液内或其他体液内浓度有助于预测药物效应的个体差异，如表１所示。表１治疗药物监测的临床“诊断”作用────────────────────────────────────────分类临床诊断作用────────────────────────────────────────心理学确定药物依顺性、安慰剂效应生物化学确定药物代谢的差异性，进行遗传药理学的研究、应用环境确定遗传与环境因素（饮食、烟酒嗜好、药物）间的相互作用病理、生理学确定严重肝病时药物代谢异常、肾病时药物及其代谢物排泄障碍、心血管疾病时药物分布的改变年龄确定老年患者肾功能降低的程度─────────────────────────────────────────高效、灵敏、专一的分析技术的迅速发展为测定药物体液内浓度提供了可能。强效、速效化学药物的临床应用也迫切需要进行大量临床研究，以揭示窄治疗窗带(NarrowTherapeuticWindow)药物浓度-效应关系。临床药理学在体内药物分析、临床药物代谢动力学和药物治疗之间架起了一座桥梁。如果患者资料不全，药物治疗效应可疑，那么在维持治疗期间测定药物血液或体液内浓度是提高治疗效应、降低毒性效应的重要手段。这种情况下，需要治疗药物监测相关人员间必要的信息交流。临床药理学家对药物监测报告进行分析，提供与药物浓度相关的药物代谢动力学、药物异常代谢、药物蓄积、药物相互作用、与患者相关的药物效应动力学、其他疾病、其他药物等方面的信息。从而使测定药物血液浓度与整个治疗融为一体，通过适当调整、修饰剂量方案提高药物治疗质量。2治疗药物监测的现状2.1治疗药物监测的指征。治疗药物监测的指征很大程度上取决于药物的性质。并非所有药物都有必要进行监测，不可能，也无必要，如表２所示。三期临床试验为不同剂量方案药物的稳态血液浓度提供了群体资料，因此可以回答群体血液浓度范围内有无极高和极低血液浓度个体，与其他患者相比，这些个体药物效应有何不同。表２治疗药物监测的指征──────────────────────────────────────────药物性质目的药物举例──────────────────────────────────────────窄治疗窗带，不可逆性副作用防止药物副反应发生氨基甙类药物代谢的个体差异避免极端血液浓度三环类抗抑郁剂，神经系统用药，抗心律失常药药物副作用与疾病十分相似有助于疾病诊断环胞素治疗作用难以确定代替药物治疗的临床和生化终点锂剂不规则浓度动力学调整剂量苯妥英钠──────────────────────────────────────────2.2治疗窗带。治疗药物监测建立在患者群体药物效应与血液浓度之间的相关性比与剂量之间的相关性更密切的基础之上。测定苯妥英钠血液浓度可提高用药的安全性。大多数患者血液浓度在40-80μmol/L范围内时无癫痫发作，但也有一些患者低于该浓度范围无癫痫发作，另有一些患者高于该浓度范围无效。从而提醒人们个别情形应根据患者的临床反应，而不是仅根据血液浓度调整剂量方案，才能获得昀佳疗效。2.3活性代谢产物或其他药物对治疗药物监测的影响。如果代谢物有药理活性，或同时服用其他药物，则大大增加治疗药物监测的难度，结果须重新评价。舒喘灵可降低茶碱产生昀终治疗效应的浓度，卡马西平降低苯妥英钠、华法令、氯硝安定的血液浓度，苯妥英钠、苯巴比妥、丙氧酚亦降低卡马西平血液浓度。2.4从流行病学角度评价治疗药物监测。缺乏药物处方和药物治疗结果方面的流行病学调查研究是治疗药物监测的不足之处。应注意药物选择是否正确、患者是否确实需要、多大程度上取决于医生的主观臆断，以及效果如何。因此，十分必要开展流行病学方面的调查研究，弥补治疗药物监测的不足和局限性。3治疗药物监测与遗传药理学异喹胍羟化作用和司巴丁羟化作用呈多型性，从而引起了遗传药理学家的极大兴趣。20年前，有人试图用氨替比林作探针，预测其他几种药物的羟化速率，但未能成功。现已证实，几种药物的羟化代谢与异喹胍（司巴丁）一致。这类药物可分为：a已经淘汰或濒于淘汰的药物，如酚氟明、芬那西丁、环己哌啶；b通过治疗药物监测和遗传表型测定可改善治疗效应的药物，如三环类抗抑郁剂、抗心律失常药、治疗精神病药物；c广泛应用而无不良反应的药物，如β-肾上腺素受体阻断剂。去甲替林的苯环羟化作用和去甲丙咪嗪的酚羟基羟化作用体外与人肝脏微粒体内一致，二者血液浓度与效应间存在线性关系。50mg，每日3次，65%患者可获得治疗范围内血液浓度(50-150ng/ml)，但慢和快羟化代谢个体则不在此浓度范围之内。去甲替林及其代谢物2-羟去甲替林口服单剂后24小时尿液内比值与异喹胍及其代谢物比值有良好相关性。因此，如果在用药前能够进行表型测定，根据快、慢羟化代谢型制定个体化剂量方案，则有重要的临床意义。三环类抗抑郁剂体内代谢与司巴丁/异喹胍一样，呈多型性，而且效应与血液浓度相关。表型测定和治疗药物监测可使其应用更加合理。实际上，由于大多数患者正常剂量有效，治疗药物监测可仅限于两个极端个体，即快、慢羟化型个体。患者甲为慢羟化表型个体，去甲丙咪嗪25mg，每日3次，即获得过高血液浓度而产生毒性。患者乙也为慢羟化表型个体，去甲替林25mg，每日3次，则产生错乱、眩晕等严重毒性。该患者20mg/日即可使血液浓度维持在治疗范围内。患者丙为另一极端。中年女性，曾接受多种抗抑郁剂治疗，但效果不理想，必须给予较大剂量才能获得治疗浓度。该患者为异喹胍快羟化型个体，其血液内10-OH代谢物浓度10倍于对照组(30例)。奋乃静、甲硫咪唑、左氯噻吨的羟化代谢也呈多型性。标准剂量方案稳态血液浓度个体间相差10倍或更多。药物代谢酶抑制剂西咪替丁和奎尼丁可显著降低去甲丙咪嗪快羟化个体的羟化作用，而不降低慢羟化个体的羟化作用。治疗精神病药物和抗抑郁剂间可发生药物代谢方面的相互作用，从遗传药理学的角度，二者当属禁忌。司巴丁/异喹胍羟化作用多型性只有当血液浓度与临床效应相关、药物及其代谢物经微粒体P450羟化酶代谢消除时才有意义。表型常规测定应在完全弄清其有效性和局限性的前提下进行。目前，主要用于三环类抗抑郁剂、某些治疗精神病药物和抗心律失常药。参考文献1SpinaEetal.ClinPharmacolTher1987;41:3142PerryPJetal.ClinPharmacokinet1987;13:3813SteinerEetal.ClinPharmacolTher1988;44:4314Dahl-Puustinenetal.EurJClinPharmacol1989(46)785Steineretal.ClinPharmacolTher1987;42:2786IdleJRatal.DrugMetabolismReview1979;9:3017KupferAetal.JGastroenterologyandHepatology1988;3:6238ElevlyneJetal.Hepatology1986;6:1020PolymorphicDrugHydroxylationandTherapeuticDrugMornitoringGuoRuichen(Dept.ofClinicalPharmacology,QiLuHospitalofShandongUniversity,Shandong,Jinan,250012)Drughydroxylationphenotypingtestscombinedwithconventionalmonitoringofdrugplasmalevels(TDM)canbeappliedsystematicallytooptimizemanagementofpatientswithextremeratesofdrughydroxylationanddrugswithpotentiallytoxiceffectsasantiarrythmics,ordrugswithsteepconcentration-effectcurves,ordrugswhosetherapeuticandtoxiceffectsaredifficulttoevaluatesolelyonclinicalgroundsastricyclicantidepressantsandcertainneuroleptics.Thisapproachmayalsosavesuchdrugsasphenforminfrombeingwithdrawnfromthemarketduetoinappropriateutilizationorundesiredeffects.KeywordsHydroxylation,polymorphism,therapeuticdrugmonitoring,debrisoquine/sparteine.