药物警戒与临床合理用药

1药物警戒与临床合理用药Pharmacovigilance&RationalDrugUse曾繁典华中科技大学同济医学院2006.11.252提纲药物作用两重性20世纪国际重大药害事件美国对临床药源性伤害的研究近期从美国市场上撤出的处方药《药品不良反应信息通报》我国近期重大假劣药品案例药物治疗错误的危害新药存在非预期ADR临床药源性危害的来源药物流行病学的定义与任务药物警戒的定义与基本研究方法药物治疗错误的表现我国已颁布推动合理用药的重要举措3新药的发现与应用:现代医学不断取得长足进步的重要标志药物临床应用:获取治疗效应同时可能伴发药源性损害(是药三分毒)在防范药源性损害的长期实践中,社会逐步建立并完善药品监管机制(法规与机构),医药界及民众加深对药物作用两重性认识药物作用两重性---易受忽视的药理学常识4医疗行为:大处方,药物的误用滥用,无指征使用抗菌药物无指征使用激素无指征使用静脉输液媒体广告:放大药品有效性,隐瞒药品可能风险“纯天然,无毒副作用”民众用药意识:迷信洋药贵药迷信静脉输液,自行使用处方药药物作用两重性---易受忽视的药理学常识520世纪国际重大药害事件(1)年代地区药物用途毒性表现受害人数1900-1949欧、美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症＞100人1930-1960各国醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数用药者死亡(＞1万人)1922-1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡＞2082人1935-1970欧、美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺酏剂（含二甘醇）抗菌消炎二甘醇致肝、肾损害358人中毒，107人死1953---欧、美、加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病＞2000人，死亡500人620世纪国际重大药害事件(2)年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法国碘二乙基锡治疗疥疮、粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死亡110人1956-1961欧洲、南美、日本沙利度胺治妊娠反应海豹样畸胎＞1万人，死亡5千人1960英、美、澳异丙肾气雾剂止喘严重心律失常、急性心衰死亡3500人1963-1972日本氯磺喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒＞7856人，死亡5%1933-1972美国已烯雌酚保胎（先兆流产)阴道腺癌(女)＞300人1968-1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹膜损害＞2257人720世纪国际重大药害事件之一Thalidomidedisaster(1961):PhocomeliaEpidemiologicstudiesestablisheditscausetobeinuteroexposuretotholidomide8住院患者中6.7%发生严重ADR，每年220万住院患者发生严重ADR其中20-70%属可预防药物不良反应0.32%为致死性ADR,每年因药源性伤害致死病例达105,000例,居住院病人死因的4－6位LazarouJ,PomeranzBH,CoreyPN.Incidenceofadversedrugreactionsinhospitalizedpatients:ameta-analysisofprospectivestudies.JAMA1998;279:1200-5美国对临床药源性伤害的研究报告---39项前瞻性研究项目荟萃分析9药名类别上市年代撤出时间芬氟拉明减肥药19731997.6.17右芬氟拉明减肥药1996.4.291997.9.15特非那定抗组胺药19851998.2.27米贝拉地尔钙拮抗药1997.6.201998.6.8阿司咪唑抗组胺药1988.12.191999.6.18曲格列酮胰岛素增敏药1997.1.292000.3.2近期从美国市场上撤出的处方药(1)(主要因药品安全性问题撤市1997-2001)10近期从美国市场上撤出的处方药（2）药名类别上市年代撤出时间西沙必利胃动力药19932000.7.4阿洛司琼5-HT拮抗药2000.2.92000.11.28格帕沙星抗菌药1997.11.61999.11.1溴芬酸钠镇痛药1997.7.151998.6.22西立伐他汀罗非昔布降脂药非甾体抗炎药1999.12.1219992001.8.82004.10(主要因药品安全性问题撤市1997-2004)11临床表现:抽搐,昏迷,过敏性休克,呼吸困难,过敏性皮疹2003年8月，SFDA《药品不良反应信息通报》明示:鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，提醒医生和患者慎用这类药品国家药品不良反应监测中心统计:截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂品种ADR报告5,488例,严重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定(2006.6)SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知(2006.9)鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件12加替沙星不良反应病例逾3000例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告16例，包括高血糖10例（1例出现高渗性非酮症高血糖）、低血糖6例阿昔洛韦不良反应928例，其泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰竭占64.7％临床存在不合理使用的情况，部分急性肾衰的发生与之有关利巴韦林不良反应病例1315例，主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等,其中溶血性贫血11例国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》第11期1988年至2006年5月13我国近期重大假劣药品案例广西半宙第三制药(2001):“梅花K”黄柏胶囊假药事件128名受害者入院，3人生命垂危复方川羚定喘胶囊假药事件(2002):导致大批患者病情加重,株洲两患者死亡齐二药(2006):亮菌甲素注射液假药事件影响全国8省，导致11人死亡安徽华源(2006):欣弗劣药事件10省(区)报告99例严重ADR，死亡报告10例14WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines15药物治疗错误（medicationerrors，ME）指合格药品在处方、抄录、调配及使用等环节中出现的错误,由此引发药物不良事件或潜在的药物不良事件。根据当代医药学知识,此类事件均属可防范事件,是导致临床药源性损伤的重要因素之一ME威胁临床用药安全—美国报道每年因医疗差错(medicalerror)致命达98,000例（CommitteeonQualityofHealthCareinAmerica，NationalAcademyPress,1999.P233）—医疗差错中的20%与用药错误有关（ThomasEJetal.(Incidenceandtypesofpreventableadverseeventsinelderlypatients:Populationbasedreviewofmedicalrecords.BMJ2000;320:741）药物治疗错误的危害16药物治疗错误的危害每100例非产科住院患者中发生6.5次ADEsADEs中28%是可预防的致命性的严重ADEs中，42%可预防ADEs每例可预防的ADEs发生,导致住院时间延长4.6天受调研单位因ADEs导致医药费增加达$560万元—BatesDWetal:Thecostsofadversedrugeventsinhospitalizedpatients.JAMA1997277:30717药物治疗错误的危害----医学委员会(IOM)报告每年全国性医源性伤害(iatrogenicinjury)致死44000-98000例每年药源性伤害100万例药源性伤害致死8000例—InstituteofMedicine.KohnLTetal.ToErrisHuman.BuildingaSaferHealthsystem.WashingtonDC:NationalAcademyPress.199918新药存在非预期ADR氟卡胺、英卡胺与心梗后死亡率罗非昔布（万络）与心血管不良事件19氟卡胺英卡胺与心梗后死亡率心律失常抑制试验---大规模临床试验(TheCardiacArrhythmiaSuppressionTrial,CAST)阐明心肌梗死存活者的室性心律失常使用抗心律失常药物是否能降低这种危险因素进行心律失常抑制试验是评价抗心律失常药物对这类室性心律失常的疗效及远期作用心肌梗死后的无症状或轻度症状的室性心律失常病人随机分成2组对照组（安慰剂）及治疗组（氟卡胺\英卡胺)结果:到1989年3月30日,共有2309例病人进入试验药物组室性心律失常被明显抑制。然心律失常死亡率,非心律失常性心脏事件死亡率及总死亡率均高于安慰剂组。氟卡胺及英卡胺组的心律失常死亡率4.5%,7.7%安慰剂组1.2%,总死亡率3.0%。心肌梗死后室性心律失常的患者长期用Ic类药(氟卡胺、英卡胺)增加病人的死亡率。20罗非昔布（万络）与心血管不良事件APPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究多国参与的随机对照临床研究(于2000年开始)旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤患者预防息肉复发的疗效,参与研究患者2，600名万络25毫克组与安慰剂组比较的研究用药长达18个月后,出现心血管事件(心脏病中风)几率相对安慰剂组增加3倍默沙东公司决定对万络进行全球召回2004年10月1日，万络全球召回计划开始实施21罗非昔布（万络）与心血管不良事件新药存在非预期ADR22Whatweseeis“TipoftheUnreportedIceberg”23临床药源性危害的来源药物已知不良反应不可避免可避免用药错误假药,劣药,药品质量问题可预防的药品不良事件对患者的伤害致伤残、死亡未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用24导致临床药物相关安全问题增多的因素医疗质量降低，不合理用药现象普遍药物的滥用、误用增多消费者自我药疗行为明显增多假劣药品的制造与销售，未能有效控制传统药物超越传统文化范围的广泛使用传统药物、草药与其他药物的联合应用增多引发不良的药物相互作用互联网的广泛使用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途径25药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用(Porta&Hartzema1987)研究人群中与药物有关事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗(Last1988)26药物流行病学的任务Tasksforpharmacoepidemiology(PE)确定药物用于大范围人群疾病防治时有效性及安全性确定药物用于特殊人群(如老人、孕妇和儿童)的有效性及安全性研究并发症和合并用药对药物作用的影响评价并比较新药与老药的优劣特征发现药物的罕见或迟发不良反应了解人群中药物利用或其它有益效应分析药物在疾病防治中的成本效益比27药物警戒（Pharmacovigilance，PV）的定义PE的分支学科，专注研究上市药物在大范围人群中使用中的药物不良事件(ADEs)或药物不良反应(ADRs)‘‘Pharmacovigilanceisabranchofpharmacoepidemiologybutisrestrictedtothestudy,onanepidemiologicalscale,ofdrugeventsorADRs.”从PE至PV，体现ADRs监测工作的发展和深化FromPharmacovigilanceEditedbyR.D.Manna&E.B.Andrews,2002JohnWiley&Sons,Ltd28药物警戒的工作目标发现、评价和防范药物不良反应或任何其他可能与药物相关的不良事件PV范围从一般化学药品到传统药物、草药、