药物警戒与临床用药安全

药物警戒与临床用药安全Pharmacovigilance&medicationsafety曾繁典华中科技大学同济医学院2007.11.231提纲2药物警戒的定义及工作内涵(ThedefinitionandcontentsofPharmacovigilence)药品不良反应报告和监测（Adversedrugreactionreportingandmonitoring）药源性伤害(疾病)的致因分析（AnalysisofcausesforDrug-inducedinjuries）临床用药错误（Medicationerror）的表现及危害药物治疗错误的防范（Preventionofmedicationerror）药物警戒作为药物流行病学(PE)的分支学科，专注研究上市药物在大范围人群中使用中的药物不良事件(ADEs)或药物不良反应(ADRs)‘‘Pharmacovigilanceisabranchofpharmacoepidemiologybutisrestrictedtothestudy,onanepidemiologicalscale,ofdrugeventsorADRs.”从PE至PV，体现ADRs监测工作的发展和深化。FromPharmacovigilanceEditedbyR.D.MannaandE.B.Andrews,2002JohnWiley&Sons,Ltd药物警戒与药物流行病学3药物警戒的定义及意义定义：发现、评估、认识和防范药物的不良作用或任何其他可能与药物相关的不良事件意义：建立可靠的药物警戒体系对实施国家公共卫生保障，合理、安全、经济、有效的临床用药及完善药品监督管理体系，都具有十分重要的意义4药物警戒与药品上市后评价新药上市前的有效性安全性评价存在固有局限性新药上市后，须对其在大范围人群实际应用的有效性和安全性,进行上市后监测(非干预性研究)(postmarketingsurveilance)新药上市后临床研究(干预性研究)---上市新药长期应用的安全性、有效性评价---上市新药与不同药物联合应用的安全性、有效性评价(临床药物相互作用研究)---新药用于特殊人群（如儿童、孕妇、老人或肝肾功能不良的患者）患者的安全性、有效性评价5上市前药物临床试验的局限性样本量小，难以发现频度＜1%的不良反应观察期短,难发现长期用药的不良反应及滞后反应病例病情单一，缺少特殊患病人群用药经验临床用药情况单一，无法了解药物相互作用民众自我药疗（self-medication）行为逐渐增多存在潜在不安全性因素的药物捐赠活动增加伪药和劣药的制造和销售未得有效控制，并呈蔓延趋势传统药物超越传统文化范围的广泛使用传统药物、草药与其他药物的联合应用，有引发不良药物相互作用的潜在危险互联网的广泛应用，为药物非法销售和滥用提供了便捷途径医疗质量降低，不合理用药现象十分普遍广泛社会实践中，药物警戒范围已从一般化学药品扩展到传统药物、草药、血液制品、生物制品、医疗器械及疫苗6上市药物相关安全问题大量增加的原因风险监测:通过药物不良反应的报告和监测,早期发现药物不良事件信息药物不良反应信号：确定一种不良事件与某一药物间存在因果关系的信息信号收集:风险信号的收集、整理与发掘评估风险:综合评价上市药品的风险与效益防范风险:采取适当方法与策略，最大限度降低上市药品的安全性风险7药物警戒的工作内涵ADRs报告和监测是药物警戒的基础8ADR报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径ADR志愿报告体系(spontaneousreportingsystem),是上市后药品临床安全性评价的重要基础ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率的高低和信息质量优劣ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导，以及医药界同仁及民众的积极参入当ADR报告率达一定高度，报告质量基本反映所报病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用《ADR报告和监测管理办法》中药品不良反应定义:“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。”根据定义，ADR为合格药品的固有属性，不同于用药错误及药品质量问题引发的有害事件.强调ADR定义,有利将ADR报告内容与医疗事故，药品质量问题区别对待实施ADR报告和监测，有利于全面认识药物作用的两重性（有效性、安全性），并据此制定相应防制措施。9(2004.3）ADRs报告和监测是药物警戒的基础11药品不良反应氨基比林粒细胞缺乏氯霉素再生障碍性贫血氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病（SMON）依托红霉素胆汁阻塞性肝炎氟烷肝细胞肝炎甲基多巴溶血性贫血口服避孕药血栓栓塞普拉洛尔硬化性腹膜炎利舍平抑郁他汀类横纹肌溶解症沙利度胺先天性畸形严重和非预期不良反应的实例Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”11药品不良反应仅是构成临床药源性伤害的因素之一Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”11药物不良反应假药、劣药所致药源性损害临床用药错误（medicationerrors,ME）药物效应缺乏(lakeofefficacy)任意扩大药物临床适应证所致伤害药物的急性、慢性中毒病例药物的滥用和误用药物与化学品、或药物与食物的不良相互作用12临床药源性伤害的来源分析临床药源性伤害的来源分析药物已知不良反应不可避免可避免药物治疗错误药品质量问题，假、劣药品可预防的药物不良事件对患者药源性伤害（致伤,残或死亡）未知因素：非预期不良反应非临床适应证患者的应用未试验人群的应用13可预防的药物不良事件Anadversedrugeventornearmissthatispreventablewiththecurrentstateofmedicineknowledge.（WHO.Theimportanceofpharmacovigilance---Safetymonitoringofmedicinalproduct.2002）依靠现代医药学知识,可防范的药物不良事件或潜在的药物不良事件。142003年8月，SFDA《药品不良反应信息通报》明示:鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，临床表现:抽搐,昏迷,过敏性休克,呼吸困难,过敏性皮疹提醒医生和患者慎用这类药品国家药品不良反应监测中心统计:截止2006年5月，鱼腥草注射液等7个注射剂ADR报告5,488例,严重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出鱼腥草注射液等7个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定(2006.6)SFDA关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知(2006.9)10鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件---非预期ADE(说明书未标明)罗非昔布（万络）与心血管不良事件APPROVe（万络预防腺性息肉瘤）的研究多国参与的随机对照临床研究(于2000年开始)旨在证实连续使用万络3年对曾患结肠直肠腺瘤患者预防息肉复发的疗效,参与研究患者2600名万络25毫克组与安慰剂组比较性研究万络用药长达18个月后,心血管事件(心脏病、中风)发生几率相对安慰剂组增加3倍默沙东公司决定对万络进行全球召回2004年10月1日，开始实施全球召回万络计划罗非昔布（万络）与心血管不良事件新药存在非预期ADR典型案例可预防的药物不良事件14假药(counterfeitmedicine)、劣药(substandardproduct)所致药源性损害是危害上市药品安全重要因素15WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines齐二药“亮菌甲素”假药造成９人死亡假劣药品是造成药害事件的重要原因之一16第1例急性肾功能衰竭病例发生于2006年4月24日5月1日,中山三医院向广州市ADR中心报告5月3日广州市ADR中心接到正式事件报告5月9日零晨，广州市药检所明确检出亮菌甲素含二甘醇5月11日，黑龙江药检所，未检出亮菌甲素含丙二醇而检出相应浓度二甘醇7天查出假药真象---药检奇迹,药物警戒成功案例齐二药“亮菌甲素”假药17历史上的二甘醇事件(1)美国公司HaroldWotkins，1937年用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏剂用于治疗儿童感染性疾病1937年9～10月间，美国南方发现患肾功能衰竭病人大增,共发现358名病人死亡107人成为20世纪影响最大药害事件之一18历史上的二甘醇事件(2)1990年1月---1992年12月孟加拉国达卡地区医院收治不明原因儿童肾衰竭病人339名，其中236名死亡病因追踪:病儿服用退热净酏剂厂家以二甘醇代替丙二醇生产退热净酏剂19201995～1997年，海地。87名儿童服用被二甘醇污染的退烧药物而死亡海地一家公司从德国进口退烧药物的原料药及赋形剂，被疑二甘醇污染所用原料药和赋形剂该海地公司总裁相信德国产品质量,未对这些原料进行检测德国公司从第三国进口原料药和赋形剂，最后追溯到生产厂，由于生产厂不配合调查而无果轻信、失职，酝成重大劣药药害事件历史上的二甘醇事件(2)1992年，阿根庭使用含二甘醇的propolissyrup治疗上呼吸道感染29例发生代谢性酸中毒、肾损害其中15例死亡。1998年，印度36名儿童肾功能衰竭(大多数不足2岁,最小才两个月)33名死亡，证实服用含17.5％二甘醇的止咳糖浆此事件经3个月调查方被证实历史上的二甘醇事件(3)21白血病患者鞘内注射氨蝶呤、阿糖胞苷后患者出现双下肢渐进性肌无力，伴尿便功能障碍和感觉功能障碍，严重者甚至下肢瘫痪，截止2007年9月初，此类不良事件病例已达110余例认定上海华联注射用甲氨蝶呤070405B、070502B两批号产品与此严重不良事件存在密切相关卫生部、SFDA9月14日公布上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害事件，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关22注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷混入微量硫酸长春新碱自我药疗中的用药安全性—OTC临床用药安全的相对性对乙酰氨基酚—常用解热镇痛药长期重复大量应用可致肝损害中毒量：成人7.5g儿童150mg·kg-1一次量15g，80%出现肝损害龙胆泻肝丸一度作为OTC广泛应用，因内含关木通马兜玲酸，可引发致严重肾损害22药物治疗错误(MedicationErrors)是威胁临床用药安全的重要因素之一23药物治疗错误是ADEs的重要因素之一MedicationErrors是威胁临床用药安全的重要因素—美国报道每年因医疗差错(medicalerror)致死98，000例（CommitteeonQualityofHealthCareinAmerica，NationalAcademyPress,1999.P233）—医疗差错中的20%与用药错误有关。（ThomasEJetal.Incidenceandtypesofpreventableadverseeventsinelderlypatients:Populationbasedreviewofmedicalrecords.BMJ2000;320:741）23药物治疗错误的危害每100例非产科住院患者中发生6.5次ADEsADEs中28%是可预防的。致命性的、严重ADEs中，42%是可预防的每例可预防的ADEs,导致住院时间延长4.6天受调研单位因ADEs导致医药费增加达$560万元—BatesDWetal:Thecostsofadversedrugeventsinhospitalizedpatients.JAMA1997277:30724药物治疗错误的危害MoreBadNewsAboutMedicationE