药物警戒快讯

药物警戒快讯2008年10月16日第10期（总第59期）内容提要美国发布药品潜在安全性问题季度报告澳大利亚警告高剂量维生素B6导致周围神经病变澳大利亚发布Vytorin与致癌风险的信息美国加强肿瘤坏死因子抑制剂导致真菌感染的警告美国通报利妥昔单抗治疗类风湿关节炎导致PML病例美国警告纳曲酮引起的注射部位不良反应国家药品不良反应监测中心国家食品药品监督管理局药品评价中心美国发布药品潜在安全性问题季度报告2008年9月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）在其网站上发布了首份药品潜在安全性问题季度报告。报告中列出了一些正在进行评估的具有安全性问题的药品及其潜在风险。根据美国2007年9月27日颁布的《食品药品管理法修正案》，FDA将对其不良事件报告系统（AERS）进行审查，每个季度向公众告知新的药品安全信息或严重风险的潜在信号。AERS中包括了由制药商、医务人员和患者提交给FDA的数百万份不良事件报告，FDA审查人员将根据不良事件的严重程度或报告数量来决定是否需要对某个药品进行评估。根据AERS的审查结果，FDA将于每个季度在其网站发布报告，列出通过AERS发现的具有新的安全信息或严重风险潜在信号的药品。每季度报告不会重复累积，只会列出上个季度发现的有问题的药品。药品列于季度报告中并非意味着FDA已经确定这些药品具有所述的风险或与这些风险存在因果关系。如果FDA在深入评价后认为药品和风险确实存在因果关系，将可能采取相关措施，包括修改说明书、制定“药品评估和风险最小化战略”（REMS）或进一步收集信息来确定风险的特征。将药品列入季度报告中也不意味着FDA建议处方医师停止处方这些药品或患者停用这些药品。患者如果有问题，应向处方医师咨询。FDA将完成每个药品的评估工作，并在适当的时候发布信息。首份季度报告（2008年1-3月）列有20种药品以及其潜在安全性问题，如下表所示。药品名称潜在风险盐酸精氨酸注射液ArginineHydrochlorideInjection(R-Gene10)包装/说明书内容表述不清,导致儿童药物过量地氟烷Desflurane(Suprane)心脏骤停度洛西汀Duloxetine(Cymbalta)尿潴留Etravirine(Intelence)关节积血氟尿嘧啶乳膏和酮康唑乳膏FluorouracilCream(Carac)andKetoconazoleCream(Kuric)药品名称易混淆肝素Heparin过敏性反应Icodextrin(Extraneal)低血糖症胰岛素InsulinU-500(HumulinR)剂量表述不清伊维菌素和华法林vermectin(Stromectol)andWarfarin药物相互作用Lapatinib(Tykerb)肝毒性Lenalidomide(Revlimid)史蒂文斯-约翰逊综合征那他株单抗Natalizumab(Tysabri)皮肤黑素瘤硝酸甘油Nitroglycerin(Nitrostat)说明书内容表述不清,导致药物过量OctreotideAcetateDepot(SandostatinLAR)肠梗阻盐酸羟考酮控释剂OxycodoneHydrochlorideControlled-Release(Oxycontin)药物误用、滥用和过量PerflutrenLipidMicrosphere(Definity)心肺反应苯妥英注射液PhenytoinInjection(Dilantin)PurpleGloveSyndrome喹硫平Quetiapine(Seroquel)因标签内容问题导致药物过量替比夫定Telbivudine(Tyzeka)外周神经病变肿瘤坏死因子抑制剂TumorNecrosisFactor(TNF)Blockers诱发儿童和青年人癌症（FDA网站）澳大利亚警告高剂量维生素B6导致周围神经病变澳大利亚《药物不良反应公告》2008年8月27卷4期中警告：高剂量的维生素B6可能导致周围神经病变。已知维生素B6可致神经毒性，尤其是周围神经病变，这与其剂量和使用的持续时间有关。然而仍有一些患者缺乏这方面知识，导致不良反应发生。澳大利亚医疗产品局（TGA）药物不良反应咨询委员会收到两份维生素B6产品致周围神经病变的报道。1例，39岁女性连续3个月每日服用维生素B650mg后小腿和脚出现灼痛和“电休克”。她同时还服用含有维生素B6的复合维生素，因此导致维生素B6的日剂量超过美国卫生与医学研究委员会推荐的50mg标准。另1例为69岁女性，在3-4年内每日服用600mg维生素B6，导致持续性眩晕、宽基步态、前庭再训练（vestibularretraining）。最终诊断为由维生素B6的毒性造成的混合型近端感觉神经病变。截止报告时患者仍未恢复。药物不良反应咨询委员会关注的维生素B6超剂量使用问题包括：超剂量使用单一维生素制剂，通过多种方式摄入维生素（如同时使用口服和注射的维生素B6），或联合使用了复合维生素产品。这些情况经常会使患者维生素摄入量超过推荐的使用上限，并出现毒性症状。若患者表现出未能解释的神经学症状，如四肢麻刺、灼烧、麻木，提示周围神经病变，医护人员应询问其使用维生素B6情况。所有患者都应被告知超剂量使用维生素的风险。最近，补充药物评价委员会（ComplementaryMedicinesEvaluationCommittee）建议TGA修改那些推荐日剂量为50mg或50mg以上的维生素B6产品的标签，明确提示其毒性症状，并警告患者在感到麻刺、灼烧、麻木时停止用药，尽快咨询医生。（澳大利亚TGA网站）澳大利亚发布Vytorin与致癌风险的信息2008年9月4日，澳大利亚医疗产品局（TGA）发布有关Vytorin与致癌风险的信息。Vytorin为包含依折麦布（ezetimibe）和辛伐他汀（simvastatin）的复方药品，可降低胆固醇水平。近期发表在《新英格兰医学杂志》上的文章报道了一项名为“主动脉狭窄中辛伐他汀和依折麦布(SEAS)”的大型研究，主要评价Vytorin是否能降低主动脉瓣狭窄患者的心脏病发作几率。研究人员报道，与接受安慰剂相比，更多接受Vytorin的患者死于癌症，但两组患者的总死亡率没有差别。TGA称，目前尚不清楚此项发现是否意味着Vytorin能够导致癌症风险的增加，或者这项研究只是简单的统计学异常而与临床无关。TGA正在审查研究结果来确定其意义，并将调查其他可获得的信息。同时提出建议，使用Vytorin的患者应继续接受药物治疗，如有问题应向医生咨询。（澳大利亚TGA网站）编者提示：检索SFDA相关数据库，Vytorin未在我国上市，依折麦布辛伐他汀片的临床研究申请于2005年9月在我国获准。依折麦布（商品名：益适纯）由新家坡仙灵葆雅公司在我国进口，辛伐他汀由印度兰伯西公司、美国默沙东公司（商品名：舒降之）在我国进口，检索到辛伐他汀国内生产批准文号143个。美国加强肿瘤坏死因子抑制剂导致真菌感染的警告2008年9月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布Humira（通用名：阿达木单抗/adalimumab）、Cimzia（certolizumabpegol）、Enbrel（通用名：依那西普/etanercept）和Remicade（通用名：英夫利西单抗/Infliximab）的制药商必须在药品处方信息的“警告”和“注意事项”部分以及这些药品的“用药指南”中加强现有的关于机会性真菌感染风险的警告。FDA称，一些受侵袭的真菌感染患者已经死亡。此项措施是FDA根据2007年《食品药品管理法修正案》（FDAAA）赋予的新权限而采取的。这四种肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂可抑制免疫系统，被批准用于治疗多种免疫系统疾病，包括风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎和克罗恩病。自这四种TNF抑制剂首次批准上市时起，其药品的处方信息中便含有关于严重感染的风险信息，包括真菌感染。然而，从FDA收到的不良事件报告来看，医护人员并没有始终关注和发现这些感染病例，从而导致治疗的延误。FDA已经对240份关于患者服用Enbrel、Humira或Remicade导致组织胞浆菌病的报告进行了审查。大部分报告涉及的患者分布在俄亥俄河和密西西比河流域，在这些地域导致此疾病的真菌较为常见。至少有21份报告显示，起初医护人员并未意识到发生了组织胞浆菌病，从而延误了抗真菌治疗，其中有12名患者死亡。FDA对一例患者服用Cimzia而出现组织胞浆菌病的病例进行了审查。FDA还接到患者使用TNF抑制剂导致球孢子菌病（coccidioidomycosis）和芽生菌病（blastomycosis）的报告，包括死亡病例。FDA提醒患者服用TNF抑制剂容易导致严重的真菌感染，若患者出现持续发热、咳嗽、呼吸急促和疲乏症状应立即寻求医疗帮助。为协助诊断，患者应向医护人员告知其居住地和近期到过的地区。建议真菌感染的患者停止服用TNF抑制剂直到康复。FDA要求制药商在30天内提交说明书修改信息，包括加强的警告语以及用药指南的修订内容，或说明他们认为没有必要修改说明书的理由。如制药商未提交修改信息，或FDA不同意制药商的修订方案，根据2007年的FDAAA，FDA可发布指令，指导企业按照恰当的表述对说明书进行修改。“用药指南”将作为Humira和Remicade风险评估与最小化计划中的一部分，并已经作为Enbrel和Cimzia风险评估与最小化计划的内容。制药商还要对处方医师进行风险信息的培训。（美国FDA网站）编者提示：检索SFDA相关数据库，依那西普在我国批准临床研究，英夫利西单抗在我国进口，其他两种肿瘤坏死因子抑制剂未在我国上市。美国通报利妥昔单抗治疗类风湿关节炎导致PML病例2008年9月11日，美国基因泰克公司和BiogenIdec公司向医疗卫生人员通报了利妥昔单抗（商品名：美罗华）的最新安全性信息。美罗华用于治疗复发或化疗抵抗性B淋巴细胞型非何杰金氏淋巴瘤。在一项长期安全性临床研究中，一名类风湿关节炎患者使用美罗华治疗后出现进行性多灶性脑白质病（PML）,并导致死亡。这是类风湿关节炎患者使用美罗华后出现PML的首例报告。报告称，该名类风湿关节炎患者使用美罗华治疗后出现JC病毒感染，进而导致PML并最终死亡，PML的确诊时间大概在最后一次使用美罗华后的18个月。该病例的评估受到合并口咽癌（对此接受了含铂化疗方案和放疗）的干扰，口咽癌的确诊时间是在发生PML之前的9个月。该患者长期使用免疫抑制剂治疗类风湿关节炎，其疾病史和风湿病史复杂，包括斯耶格伦综合征（干燥综合征）和血清补体C4阴性。在使用美罗华治疗之前，用于治疗类风湿关节炎的药物还包括甲氨蝶呤、类固醇和肿瘤坏死因子抑制剂；在使用美罗华期间及之后，使用了甲氨蝶呤和类固醇。此前，美罗华说明书中的“警告”部分已经注明了在恶性血液病和自身免疫病患者中出现了PML的报告，美罗华未被批准用于上述两种疾病。目前说明书再次被更新，添加了类风湿关节炎患者使用美罗华出现PML的病例报道。医生在给患者使用美罗华时，如果患者出现神经症状，则应考虑PML的可能性，并考虑请神经科医生会诊、对患者进行脑磁共振和腰穿检查。对于确诊为PML的患者，应停止使用美罗华，同时应考虑减量使用或停止合用的免疫抑制剂，以及采取包括抗病毒治疗在内的治疗措施。目前，对于PML尚没有可靠的预防和治疗措施。医学文献中所报告的PML出现于以下人群中：HIV阳性患者、免疫受损的癌症患者（包括恶性血液病患者）、接受器官移植患者以及没有接受利妥西单抗治疗的自身免疫疾病患者等。美罗华可能导致致命的输液反应、肿瘤溶解综合征（TLS）、严重的皮肤粘膜反应和PML，也曾发现引起乙肝复发、心律失常和心绞痛。如果同时使用了生物制剂和/或甲氨蝶呤以外的DMARDs(缓解病情的抗风湿性药），那么应该密切观测患者的感染症状。常见的不良反应有：高血压、恶心、上呼吸道感染、关节痛、瘙痒和发热。（美国FDA网站）编者提示：检索SFDA相关数据库，利妥昔单抗注射剂