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药物警戒快讯2008年8月19日第8期（总第57期）内容提要拜尔公司撤回库存抑肽酶美国FDA修改伐仑克林说明书关于肿瘤坏死因子抑制剂的早期安全性警示欧洲药品管理局建议修订依伯汀类药品信息美国FDA要求对传统抗精神病药增加黑框警告国家药品不良反应监测中心国家食品药品监督管理局药品评价中心拜尔公司撤回库存抑肽酶2008年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布一项关于抑肽酶的消息，消息称，拜尔公司将从美国市场上撤回库存抑肽酶（aprotinin，商品名：特斯乐/Trasylol），此次撤回的抑肽酶大部分是仓库、医院或医师的库存。FDA将与拜尔公司一起，确保该行动的顺利完成。Trasylol是一种抗纤维蛋白溶解药，在美国被批准用于冠状动脉搭桥手术的患者，以降低输血需求。2007年11月，加拿大的一项称为“BART”试验的研究结果促使Trasylol在全球范围内暂停销售。“BART”试验研究的初步结果显示，与其他两种抗纤维蛋白溶解药（6-氨基己酸、氨甲环酸）相比，Trasylol导致死亡的风险更大。在暂停之前，FDA根据多年对Trasylol研究和所获得的信息，曾针对Trasylol采取了多种风险管理措施，包括修改说明书、向医师和其他医护人员发布安全性警示等。FDA尚未从加拿大渥太华卫生研究所（“BART”试验的研究者）获得全面的研究数据，但支持拜尔公司做出从美国市场上撤回所有Trasylol的决定。此外，FDA正在审查加拿大方面研究的有效数据，对使用Trasylol的治疗方案进行评估。FDA和拜尔公司已经达成一致意见，病人可以通过特殊的程序限制性使用抑肽酶，该程序允许实施冠状动脉旁路移植术的患者，在失血和需输血风险增高的情况下，且没有其他适合的替代治疗方案的时候使用抑肽酶注射液。但医生在决定使用该药物时，必须权衡该药的风险和效益。（FDA网站）编者提示：1.我国已于2007年12月17日对抑肽酶注射液采取了暂停销售和使用的措施。2.2008年5月，加拿大卫生部发布抑肽酶注射液相关信息，称拜耳制药公司与加拿大卫生部磋商达成协议，在权衡抑肽酶风险效益的前提下，可以通过特殊程序对冠状动脉旁路移植术的患者限制性使用抑肽酶注射液。3.“BART”试验最终研究结果已于2008年5月底发表在《新英格兰医学杂志》上，最终结果显示，抑肽酶在止血效果方面优于同类药物6-氨基己酸和氨甲环酸（OR=0.79，95%CI：0.61，1.01），但使用抑肽酶的死亡风险约为同类药物的1.5倍（OR=1.53，95%CI：1.06，2.22）。美国FDA修改伐仑克林说明书2008年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于伐仑克林（varenicline，商品名：Chantix）的安全性信息，信息提示医疗专业人员和用药者，已经对该药的说明书进行了修改。Chantix是一种戒烟药。应FDA要求，Chantix的制药商——瑞辉制药公司（Pfizer）已经对Chantix的说明书进行了修订，增加了关于患者服用Chantix可能导致情绪和行为剧烈变化的警告。新增加的警告主要包括以下部分：患者在使用Chantix治疗之前应将精神病史告知医生。即使精神疾病已经得到控制的病人，Chantix也可能导致其病情恶化；Chantix可能导致既往的精神疾病复发。医护人员、患者、患者家属或其他监护人应警惕并注意服用Chantix患者的情绪和行为变化。这些症状包括焦虑、紧张、不安、抑郁、行为异常以及出现自杀观念或尝试自杀的行为。多数病例是在接受Chantix治疗时出现精神症状，也有部分病例是在停止使用Chantix后出现症状。服用Chantix的患者可能出现幻觉（类似逼真的梦境），也可能在驾驶或操作重型机器时丧失操作能力。服用Chantix的患者如发现情绪或行为异常，应立刻向医生报告。早在2007年11月20日，FDA曾发布安全性警示，提醒公众服用Chantix可能出现严重的情绪和行为改变。当时，服用Chantix的患者出现严重情绪和行为改变的信息已经被添加到Chantix说明书中，但没有明确药物与精神症状之间的关联性。随着FDA评估工作的推进，服用Chantix和严重情绪和行为改变的关联性越来越明显。因此，FDA要求辉瑞制药公司修改Chantix说明书，阐明出现严重情绪和行为变化的可能性，以便医护人员和患者进一步了解此信息。此外，FDA正与瑞辉公司一起制定患者用药指南。FDA将发布进一步的审查结果以及收到的关于Chantix导致严重情绪和行为变化的新信息。当得到确切的审查结果或结论时，可能会对Chantix说明书做出更多修订。（FDA网站）编者提示：检索SFDA基础数据，伐仑克林在国内为批准临床研究的新药。关于肿瘤坏死因子抑制剂的早期安全性警示2008年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布一项关于肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）抑制剂的安全性信息，信息称，FDA正在调查儿童和青年病人使用TNF抑制剂与淋巴瘤和其他肿瘤之间的潜在关系。在这些儿童和青年中，TNF抑制剂用于治疗幼年特发性关节炎（JIA）、克罗恩病或其他疾病。TNF是体内引起炎症并导致免疫系统疾病的物质，TNF抑制剂通过阻碍肿瘤坏死因子活动从而抑制免疫系统。目前，美国上市的TNF抑制剂有四种，分别为Remicade（英夫利西单抗）、Enbrel（依那西普）、Humira和Cimzia，该四种药物均被批准用于治疗一种或一种以上的免疫系统疾病，包括幼年特发性关节炎、风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、克罗恩病和强直性脊柱炎。Remicade经批准用于治疗儿童克罗恩病。Enbrel和Humira被批准用于治疗儿童幼年特发性关节炎。TNF抑制剂1998年首次被批准，在至2008年的10年中，FDA的不良事件报告系统收到了大约30份关于儿童和青年使用TNF抑制剂罹患肿瘤的报告。报告中患有幼年特发性关节炎、克罗恩病或其他疾病的病人均为18岁（包括18岁）以下的儿童或青年，在服用TNF抑制剂后出现了肿瘤。这些患者同时也服用了其他免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤。大约一半报告的肿瘤为淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其他肿瘤还包括白血病、黑色素瘤和实质器官肿瘤。FDA已经注意到TNF抑制剂与肿瘤之间可能存在关联。上述四种在美国批准上市的TNF抑制剂的处方信息中都对潜在的肿瘤风险进行了警告。FDA还注意到克罗恩病儿童和青年患者服用Remicade和免疫抑制药物（如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤）存在发生肝脾T细胞淋巴瘤的风险。2006年的Remicade处方信息对这一风险作出了描述。FDA还联系了医学专家，评估TNF抑制剂与肿瘤的潜在关联性，并确认幼年特发性关节炎和克罗恩病儿童和青年患者使用TNF抑制剂是否会出现淋巴瘤和其他肿瘤的风险。FDA要求已获准生产儿童用TNF抑制剂（Remicade、Enbrel和Humira）的制药商提供所有关于儿童服用TNF抑制剂出现肿瘤的病例报告，并要求Cimizia制药商开展研究，评估该类药物的长期风险，包括发生淋巴瘤和其他肿瘤的风险。研究于2009开始，将耗时10年。目前，FDA认为，在适应症范围内服用TNF抑制剂的效益大于风险。在评估结束之前，医护人员、患者家属或其他监护人在决定对儿童和青年患者使用TNF抑制剂时应注意上述风险。（FDA网站）欧洲药品管理局建议修订依伯汀类药品信息近期，欧洲药品管理局（EMEA）发布关于依伯汀类药品的安全性信息，信息称，EMEA建议对依伯汀类药品的SPC（药品特性摘要）进行修订，强调癌症患者在治疗贫血时，应将输血作为首选方法而不是使用依伯汀类药品。依伯汀类药物适用于慢性肾功能衰竭患者，并可用于治疗正在接受化疗的非骨髓肿瘤患者的贫血症。有研究显示，较之未服用依伯汀药品的患者来说，服用此类药品的癌症患者可能存在促进肿瘤生长、静脉血栓栓塞以及整体生存率降低的风险。EMEA人用医疗产品委员会（CHMP）已经对这些新的信息进行了审查，并在2008年6月的会议上做出结论：依伯汀类药品在其适应症范围内，整体效益仍然大于风险。然而，在平均寿命较长的癌症患者中，服用依伯汀类药品的效益不一定大于风险（促进肿瘤生长、静脉血栓栓塞以及整体生存率降低），因此，CHMP认为在这些患者中应首选输血来治疗贫血症。CHMP建议，医生和患者应根据个人的药品效益与风险评估、肿瘤的类型、患病阶段、贫血程度、患者平均寿命、治疗情况和患者的偏好来决定是否使用依伯汀类药品。（EMEA网站）编者提示：1.《药物警戒快讯》总第31期、36期、43期和48期先后刊载过依伯汀类药品的安全性信息，详细内容见当期快讯。2.国家药品不良反应监测中心针对依伯汀类药品可能存在的促进肿瘤增长、严重心血管血栓事件和降低生存率的风险进行了通报，详见《药品不良反应信息通报》第15期。美国FDA要求对传统抗精神病药增加黑框警告2008年6月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布消息称，根据美国食品药品管理法修正案（FDAAA），FDA要求传统抗精神药物的生产商对药品的说明书进行修订，警告老年痴呆症患者超适应症使用这些药品有增加死亡的风险。抗精神病药物按药理作用分为传统抗精神病药物和非传统抗精神病药物两类，两类均为多巴胺受体拮抗剂，通过阻滞多巴胺在脑中的自然产生而起作用。两类药物的主要区别在于其副作用，非传统抗精神病药物导致神经系统副作用（如不自主运动或脸部肌肉抽搐）的概率更小。这两类抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症，而未被批准用于治疗痴呆症，包括健忘、记忆力下降以及无法辨识同类物体、声音或人。最近，两项流行病学观察研究显示，老年痴呆症患者服用传统抗精神病药物有导致死亡的风险。研究人员比较了非传统抗精神病药物组和未服用抗精神病药组之间的死亡率，也比较了非传统抗精神病药物组和传统抗精神病药物组之间的死亡率。FDA认为，这两类药物用于治疗老年痴呆症均会增加死亡的风险。2005年，FDA曾要求对非传统抗精神病药物的说明书做出类似的修订，并增加了黑框警告。现在，传统抗精神病药物的说明书也将增添黑框警告。两类抗精神病药物中添加的警告均提示老年痴呆患者使用该类药物会增加死亡风险。FDA药品评估与研究中心精神病药物部主任ThomasLaughren博士表示，“医护人员和消费者应该了解最新的药品安全信息，这很重要。所有抗精神病药物的处方信息都将更新。”依据FDAAA赋予FDA的新职权，FDA发函通知这两类抗精神病药物的生产商，要求他们对药品处方信息做出修订，增添统一的警告信息，并在10天内向FDA提交新增加的信息，或告知无需进行修订的理由。FDA建议，服用抗精神药物的患者不宜立刻停止服药。如有任何疑虑，监护人和患者应向医生咨询。相关药品如下：传统抗精神病药物:Compazine(丙氯拉嗪/prochlorperazine)、Haldol(氟哌啶醇/haloperidol)、Loxitane(洛沙平/loxapine)、Mellaril(硫利达嗪/thioridazine)、Moban(molindrone)、Navane(thithixene)、Orap(匹莫齐特/pimozide)、Prolixin(氟奋乃静/fluphenazine)、Stelazine(三氟拉嗪/trifluoperazine)、Thorazine(氯丙嗪/chlorpromazine)、Trilafon(奋乃静/perphenazine)。非传统抗精神病药物：Abilify(阿立哌唑/aripiprazole)、Clozaril(氯氮平/clozapine)、FazaClo(氯氮平/clozapine)、Geodon(齐拉西酮/ziprasidone)、Invega(帕潘立酮/paliperidone)、Risperdal(利培酮/risperidone)、Seroquel(喹硫平/quetiapine)、Zyprexa(奥氮平/olanzapine)、Symbyax(奥